В последние годы внимание исследователей вновь привлекают уже известные антиастенические препараты естественного происхождения, оказывающие воздействие на энергетический метаболизм. К их числу принадлежит малат цитруллина (Стимол) производства «Лаборатории Биокодекс» (Франция)1. Этот препарат относится к корректорам метаболизма, обеспечивающим адекватную коррекцию энергетического обмена при астенических состояниях различной природы2 [2]. Стимол представляет собой комбинацию двух естественных метаболитов организма, действие которых направлено на коррекцию фундамента биохимических сдвигов при астеническом синдроме. Стимол состоит из двух компонентов: малата (яблочная кислота – одна из ацетильных групп, подвергающихся катаболизму в цикле лимонной кислоты – цикле Кребса3) и цитруллина (аминокислота, играющая важную роль в детоксикации аммиака, образующегося в процессе распада азотсодержащих соединений в рамках орнитинового цикла). Как известно, в механизме развития астении основную роль играет накопление излишков лактата и ионов аммония в организме. Ионы аммония ингибируют синтез нейромедиаторов, снижают время синаптического ответа, вызывают гиперпноэ и респираторный ацидоз за счет снижения концентрации бикарбоната крови. Накопление лактата и ионов аммония ведет к нарушению мышечного энергетического метаболизма, следствием чего становится общая, мышечная слабость, ощущение тяжести, миалгии. Стимол –препарат двойного действия, метаболический продукт, единственный из всех существующих препаратов, действует на саму причину астении –разблокирует метаболические процессы, тем самым нормализуя энергетический баланс в клетке, выводя из организма аммоний и излишки лактата. Как показали экспериментальные исследования, благодаря выраженному дезинтоксикационному потенциалу Стимол нормализует работу гепатоцитов, улучшает деятельность цитохромоксидазной системы, что особенно важно при астеническом синдроме интоксикационного либо инфекционного генеза [17, 19–21, 25, 27–31]. Клинический опыт применения Стимола, насчитывающий свыше трех десятилетий, свидетельствует о том, что препарат обнаруживает доказанную эффективность при широком круге расстройств, сопровождающихся астеническим синдромом. Терапия Стимолом оказывает комплексный нормализующий эффект как на собственно астенические проявления,
так и на вегетативную сферу, способствует редукции алгических проявлений и инсомнии. Такое представление о спектре клинической активности препарата сложилось уже в результате первых двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, выполненных в конце 70-х – начале 80-х годов ХХ в. [22, 23]. Так, A.Creff [23] изучал эффективность Стимола при неврастении. Исследование обобщает 40 пациентов: основная выборка – 20 пациентов (16 женщин и 4 мужчины, средний возраст 40,2 года), которым назначали Стимол (40 мл/сут в течение 2 нед); контрольная выборка – 20 пациентов (13 женщин и 7 мужчин, средний возраст 38,5 года), получавших плацебо. Объективная оценка астении проведена с использованием стандартизованных тестов. Результаты исследования подтвердили, что эффективность Стимола статистически достоверно превосходит действие плацебо. Зарегистрирована также хорошая переносимость препарата. Высокую клиническую эффективность Стимола автор объясняет воздействием препарата на клеточный метаболизм. Антиастеническое действие Стимола подтверждено и в работах последнего времени. В 2007 г. в клинике детских инфекционных болезней Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (Киев) выполнено исследование клинической эффективности препарата при астении инфекционной природы (вирус Эпштейна– Барр) [3, 10]. Подобные персистирующие вирусные инфекции (герпес-вирусы №6–8, простой герпес или цитомегаловирус, обозначаемые как «инфекции цивилизации») и метаболические расстройства, ассоциированные с нарушениями иммунных процессов, в некоторых исследованиях рассматриваются в качестве этиологических факторов симптомокомплекса хронической усталости. Однако, как известно, генез этого синдрома до конца не изучен [4, 16]. Предполагается, что установление диагноза хронической усталости возможно лишь при условии полного отсутствия объективных признаков соматической патологии и отклонений в результатах лабораторных анализов [26]. Оставляя в стороне дискуссию, связанную с природой синдрома, подчеркнем, что у всех включенных в исследование пациентов (32 подростка в возрасте 10–18 лет) на терапии Стимолом наблюдался положительный эффект, не сопровождавшийся какими-либо нежелательными явлениями. Благоприятный профиль переносимости и безопасности позволил с успехом применять Стимол не только у детей и подростков, но и у пожилых пациентов. Уже в работе F.Commandré [22], датированной 1978 г., показана эффективность Стимола в выборке, включающей 20 пожилых пациентов (45% женщин; средний возраст 65,9 года) с астенией различного генеза: инфекции (в том числе 7 случаев туберкулеза легких) или постинфекционная реконвалесценция, анемия, послеоперационная или посттравматическая астения. В сопоставимой контрольной выборке (19 наблюдений) проведена плацебо-терапия. Зафиксировано статистически значимое преимущество Стимола перед плацебо. Отмечено, что наряду с редукцией астении Стимол способствует обратному развитию инсомнической симптоматики. Улучшение продолжительности и качества сна регистрировали даже в тех случаях, когда на первый план выступало сочетание астении с тревогой. Наряду с антиастеническим воздействием подтвержден благоприятный профиль переносимости и безопасности препарата. Терапия не сопровождалась кожно-аллергическими реакциями, нарушениями сердечно-сосудистой системы, почек и печени. Клиническая безопасность/переносимость была «высокой» у 19 из 20 пациентов, принимавших Стимол. В качестве случая «умеренной» безопасности/переносимости рассматривается больной с дискомфортом в эпигастрии в виде жжения, что не потребовало отмены терапии. Эффективность применения Стимола при астении у пожилых пациентов изучена также J.Dauverchain [24]. Было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 36 пациентов в возрасте старше 65 лет. Курс терапии Стимолом или плацебо составил 12 сут. До и после лечения исследовались следующие параметры: общая тяжесть астении, наличие или отсутствие анорексии, мышечная слабость, тревожность. Установлено, что при назначении Стимола улучшение состояния наблюдается в 2 раза чаще, чем спонтанное улучшение, обусловленное приемом плацебо. Не наблюдали существенного отличия в уровнях артериального давления до и после лечения в обеих группах. Отмечена хорошая переносимость препарата (все пациенты полностью завершили курс лечения, необходимости в отмене препарата не возникло). По данным В.Ю.Приходько [11], лечение Стимолом пожилых пациентов с мягкой артериальной гипертензией не сопровождается изменениями показателей интракардиальной гемодинамики и насосной функции сердца (ударного объема, фракции выброса) и сколько-нибудь значимыми сдвигами в липидном спектре крови. Клиническая активность Стимола – универсальное воздействие на астеническую
симптоматику в сочетании с благоприятным профилем переносимости и безопасности – обеспечила препарату эффективное применение в общей медицине. Антиастенический эффект Стимола зарегистрирован в неврологической практике при типичных формах нейроциркуляторной дистонии4, в том числе сопровождающихся артериальной гипотензией. Показано, что препарат способствует устранению явлений психической и физической слабости, улучшению когнитивных функций [7, 13]. Подобный эффект Стимола выявлен и при астеническом синдроме на фоне начальных проявлений гипертонической болезни, в частности, обнаружено его комплексное антиастеническое, антиинсомническое и мягкое анксиолитическое действие. Аналогичные результаты получены и при исследовании эффективности Стимола при астеническом синдроме, формирующемся на начальных стадиях дисциркуляторной энцефалопатии (т.е. в условиях хронической церебральной ишемии) [7, 9, 13, 14]. Подтверждена эффективность Стимола при коррекции астенических проявлений, связанных с репродуктивным циклом женщин (психовегетативный синдром у девочек в пубертатном периоде [6], астения II триместра беременности A.Berrebi, M.Birsesli [18]). Астения при беременности изучена путем обследования выборки, включающей 183 женщины без органических заболеваний (возраст от 18 до 35 лет) со сроком беременности 35–36 нед. Стимол назначали в обычной форме, курс лечения составил 14 дней. Степень астении оценивали по шкалам MacNelley и визуально-аналоговой Huskisson исходно и на момент окончания терапии. Авторы регистрировали динамику следующих симптомов, связанных с астенией: нарушения сна (89%), мышечная утомляемость (68%), тревожность (51%), интеллектуальная утомляемость (36%), ухудшение общего состояния (31%), плохой аппетит (19%), депрессия (16%)5, расстройства определенных видов чувствительности (8%). Врачи оценили эффективность Стимола как «отличную» или «хорошую» у 67% пациенток; подобным же образом определили действие препарата у 71% обследованных. Авторы установили, что терапия Стимолом сопровождается статистически достоверным увеличением продолжительности сна (р<0,001), снижением мышечной утомляемости (82%), улучшением общего состояния (77%). В большинстве случаев (171 из 183 пациенток изученной выборки – 94%) побочных эффектов на терапии не отмечено, минимальные нежелательные явления, не требующие отмены лечения, выявлены у 9 (5%) пациенток [18]. Доказана эффективность Стимола и при постоперационном астеническом синдроме в рамках тяжелой хирургической (острый панкреатит, холецистит [1, 15]) патологии. Положительное действие Стимола зарегистрировано и при остром вирусном гепатите В [5]. Автор оценивал эффективность препарата в комплексном лечении острого гепатита В со среднетяжелым течением. Обследованы 36 больных в возрасте 18–55 лет (16 женщин и 20 мужчин), находившихся на стационарном лечении в инфекционном отделении. Клинический диагноз верифицирован на основании клинико-эпидемиологических и серологических данных. У 15 пациентов Стимол (курс 7–10 дней) присоединяли к традиционной комплексной дезинтоксикационной терапии (противовирусные средства не назначали); группу контроля составили 19 пациентов, получавших базисную терапию. Оценку результатов проводили по следующим критериям: клинический – длительность интоксикации, астенического синдрома, продолжительность пребывания в стационаре, биохимический – уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), общего билирубина и интенсивность окислительной модификации белков. Для самооценки выраженности астенического синдрома использовали анкетирование. Установлено, что присоединение Стимола к комплексной терапии острого вирусного гепатита В способствует редукции астении и обратному развитию признаков интоксикации, что сопровождается нормализацией биохимических показателей (в частности, АЛТ и уровня окислительной модификации белков); соответственно, сокращается срок пребывания в стационаре. Стимол нашел свое применение как адъювантное средство в наркологии, оказавшись ценным инструментом коррекции проявлений астении в комплексной терапии абстинентного/постабстинентного синдрома [8], связанного с зависимостью от психоактивных веществ (алкоголь, опиоиды). В заключение необходимо подчеркнуть следующее. Стимол может рассматриваться как универсальное антиастеническое средство природного происхождения, имеющее минимальный потенциал нежелательных явлений и межлекарственного взаимодействия. Препарат безопасен в схемах комплексного лечения различных форм психосоматической патологии, невротических расстройств, совместим с другими препаратами соматотропного и нейротропного действия. Важными в практическом плане являются такие клинико-фармакологические характеристики Стимола, как отсутствие влияния на ритм сердца и
артериальное давление, функциональное состояние почек, липидный спектр крови и углеводный обмен. Таким образом, Стимол может широко применяться при астенических состояниях с сопутствующей соматической патологией (заболевания сердечно-сосудистой системы – гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, атеросклероз и др., болезни почек, сахарный диабет). Применение препарата в пожилом и старческом возрасте не требует ограничения, в то время как возникающие при старении нарушения метаболических процессов и выделительной функции почек существенно сужают возможности применения других антиастенических средств.

Список исп. литературы

1. Андрющенко В.П., Куновський В.В., Андрющенко Д.В. Оригінальна методика корекції метаболічних розладів у комплексному лікуванні гострого ускладненого холециститу і некротичного панкреатиту. Клін. хірургія. 2004; 11–12: 4–5.
2. Бурчинский С.Г. Фармакотерапевтическая коррекция энергетического метаболизма: клинические перспективы. Здоров'я України. 2006; 3: 2–3.
3. Волосовец А.П. Оптимизация фармакотерапии астении в практике современной педиатрии. Новости мед. и фарм. 2007; 4: 8–11.
4. Дороженок И. Синдром хронической усталости. Врач. 2001; 7: 7–8.
5. Каримов И.З. Эффективность применения Стимола при лечении острого вирусного гепатита В. Сучасні інфекції. 2004; 1: 17–9.
6. Мних Л.В., Кожухарь А.В., Фортуна И.О. Применение Стимола при лечении психовегетативного синдрома у девочек в пубертатном периоде. Матер. конф. «Лекарства – человеку» (Харьков, 18.03.2004 г.). Харьков, 2004; с. 105.
7. Морозова О.Г. Применение малата цитруллина в терапии астенического синдрома у больных хронической церебральной ишемией. Новости мед. фарм. 2006; 5: 8.
8. Надеждин А.В., Иванов А.И., Трофимкин Е.П. и др. Опыт применения Стимола (малата цитруллина) в составе комплексной терапии алкогольного абстинентного синдрома. Здоров'я України. 2003; 18: 35.
9. Окнин В.Ю., Федотова А.В., Вейн А.М. Применение малата цитруллина (Стимола) у лиц с вегетативной дистонией в сочетании с артериальной гипотензией. Журн. невропатол. психиат. 1999; 99 (1): 30–3.
10. Палий И.Г. и др. Психосоматические расстройства в гастроэнтерологической практике: особенности клинического течения и медикаментозной терапии. Новости мед. и фарм. 2007; 6: 10–1.
11. Приходько В.Ю. Стимол в лечении больных с мягкой артериальной гипертензией. Новости мед. фарм. 2004; 13: 14–5.
12. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., Львов А.Н. Психосоматические расстройства (аспекты психопатологии и клинической симптоматики). Неврол., нейропсихиат., психосомат. (отд. выпуск). 2010; 2–36.
13. Федорова В.И. Вегетативные нарушения у лиц с астеническим синдромом и их коррекция малатом цитруллина. Журн. невропатол. психиат. 2000; 100 (4): 32–6.
14. Хайтович М.В., Чернишова О.В. Синдром хронічної втоми у дітей з вегетативними дисфункціями: Матеріали наук.-практ. конф. «Наукові та практичні питання педіатрії та шляхи їх вирішення» (Київ, 12–13 травня 2003 р.). ПАГ. 2003; 2 (додаток): 5–6.
15. Ярощак С.В. Патогенетическое обоснование применения препарата Стимол в комплексном лечении больных с острым панкреатитом. Новости мед. фарм. 2005; 15: 8.
16. Albrecht F. Chronic fatigue syndrome. J Am Acad Child Adolesc Psychiat 2000; 39 (7): 808–9.
17. Bendahan D, Mattei JP, Ghattas B et al. Citrulline/malate promotes aerobic energy production in human exercising muscle. Br J Sports Med 2002; 36: 282–9.
18. Berrebi A, Birsesli M. Effects on fatigue during the final month of pregnancy (183 cases). Rev Gyn Obstet 1992; 3: 192–7.
19. Callis A. Activity of citrulline malate on acid-base balance and blood ammonia and amino acid levels. Drug Res 1991; 41: 660–3.
20. Callis A. Mode of action of the association malic acid-citrulline on the elimination of ammonia and the recovery of bicarbonate. Ist world congress on sports nutrition. Consejo Superior de Deportes Barcelona, Spain, 16–19 June 1991.
21. Callis A, Magnan B. de Bornier, Serrano JJ et al. Activity of citrulline malate on acid-base balance and blood ammonia and amino acid level. Sudy in the animal and in man.Arzneimittel-Forschung. Drug Res 1991; 41 (I), 6: 660–3.
22. Commandré F. Analyse de l'activité du Stimol. Essai en double aveugle sur l'asthénie. Vie Med 1978; 12: 1084–5.
23. Creff AP. Etude clinique contrôlée, en double aveugle contre placebo, du Stimol dans le traitement de l'asthénie. Gaz Med France 1982; 89: 1926–9.
24. Dauverchain J. Etude en double aveugle du Stimol sur l'asthénie du sujet âgé. Medit Med 1982; 272: 77–9
. 25. Goubel F, Pigot A, Allaf O et al. Endotoxins modify muscle fatigue characteristics. Fundamental Clin Pharmacol 1995; 9: 202–4.
26. Kellner R. Psychosomatic syndromes and somatic symptoms. Washington: American Psychiatric Press, DC, 2005.
27. Lukacs Z, Jambrecina A, Spickler W et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of oral L-citrulline and L-arginine: impact on nitric oxide metabolism. Br J Clin Pharmacol 65: 1/51–9.
28. Vanuxem D, Duflot JC, Prevot H et al. Influence of an anti-asthenia agent: citrulline malate, on serum lactate and ammonia kinetics during a maximum exercise test in sedentary subjects. Sem Hôp Paris 1990; 66 (9): 477–81.
29. Vanuxem P, Vanuxem D, Duflot JC, Fornaris E. Ammonium et fatigue, in «Asthenies physiques», Serratrice G, (Ed.). Expansion Scientifoque Francaise. Paris, 1990; p. 49–57.
30. Vanuxem P, Vanuxem D, Fornaris E, Bernasconi P. The role of lactate and ammonium in fatigue. Gazette Médicale 1986; 7: 62–72.
31. Verleye M, Heulard I, Girard P, Gillardin JM. Beneficial effects of citrulline malate in LPS-induced behavioral and muscular impairments in rats. Can J Physiol Pharmacol 1994; 72 (Suppl. 1), 607: 23.1.9.