Применение Saccharomyces boulardii для лечения острого гастроэнтерита у детей
(обновление от 2020 г.)
(обновление от 2020 г.)
Систематический обзор и метаанализ
Острый гастроэнтерит является одной из наиболее важных причин заболеваемости и смертности детей во всем мире. Он также обуславливает значительное количество обращений в поликлинику или за неотложной помощью, а также госпитализаций. Основным методом лечения острого гастроэнтерита является регидратационная терапия.1,2 Однако, несмотря на доказанную эффективность, проведение пероральной регидратационной терапии недостаточно. В ряде руководств рекомендуется применять пробиотики с доказанной эффективностью и безопасностью при лечении детей с острым гастроэнтеритом в качестве дополнения к регидратационной терапии.1-3 Чаще всего рекомендуются два штамма: Lactobacillus rhamnosus GG (L. rhamnosus GG)4,5 и Saccharomyces boulardii (S. boulardii).5
Saccharomyces boulardii - это широко доступный пробиотический дрожжевой грибок.6 Предыдущий метаанализ (опубликованный в 2007 г.7 и обновленный в 2009 г.8) данных 9 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых участвовали 1117 человек, показал умеренную эффективность S. boulardii при лечении детей с острым гастроэнтеритом, в основном за счет сокращения длительности диареи.
Эффект S. boulardii связан с механизмом действия, который включает нарушение прикрепления патогена, взаимодействие с нормальной микрофлорой, инактивацию токсинов (напр., токсинов Clostridioides (Clostridium) difficile) торможение секреции за счет нормализации транспорта хлоридов через клетки и уменьшения потери натрия и воды, а также иммуномодулирующее действие как в просвете кишечника, так и системно.6
Целью данной работы было систематическое обновление данных об эффектах S. boulardii в сравнении с плацебо и отсутствием терапии при лечении острого гастроэнтерита у детей. Обновленный метаанализ послужит основой для пересмотра руководств по лечению острого гастроэнтерита у детей.
В обзор были включены все значимые РКИ, в которых сравнивалось применение S. boulardii (как монокомпонента, в любом носителе и форме, в любой дозе, независимо от производителя штамма и назначения) и отсутствие применения S. boulardii (определяемое как плацебо или отсутствие лечения). Первичными анализируемыми показателями, представляющими интерес, были продолжительность диареи и объем каловых масс. Вторичными анализируемыми показателями были влияние S. boulardii на течение диареи, включая долю детей, имевших диарею в разные сроки (установленные исследователями), долю детей, имевших диарею более 7 дней, длительность госпитализации и нежелательные явления при лечении. Также рассматривали и другие оцениваемые авторами анализируемые показатели, если они были клинически значимы для целей данного обзора.
В анализ было включено 28 РКИ, в которых было рандомизировано 4217 участников (2152 в экспериментальных группах и 2065 в контрольных группах).9–37 Среди включенных исследований 20 РКИ были проведены после нашего предыдущего систематического обзора. Кроме того, было обнаружено одно зарегистрированное исследование, в которое еще продолжалось включение пациентов на момент написания данной рукописи (Идентификатор ClinicalTrials.gov NCT03684538).
Возраст участников включенных исследований лежал в диапазоне от 1 месяца до 15 лет. Однако в большинство, т.е. в 21 исследование включали детей в возрасте 60 месяцев и менее.
Включенные исследования были проведены в Аргентине (1 исследование), Боливии (1 исследование), Бразилии (1 исследование), Бирме (1 исследование), Индии (8 исследований), Индонезии/Индии (1 исследование), Иране (1 исследование), Италии (1 исследование), Мексике (1 исследование), Пакистане (6 исследований) и Турции (7 исследований).
В 28 исследованиях описаны условия проведения; 21 РКИ были проведены только в госпитальных условиях, 5 - только в амбулаторных условиях и 2 - и в госпитальных, и в амбулаторных условиях.
S. boulardii чаще всего применяли в суточной дозе 500 мг (18 РКИ). Однако суточная доза колебалась от <300 мг (6 РКИ), 400 мг (1 РКИ), 600 мг (1 РКИ) до 4000 мг (1 РКИ). В двух исследованиях применяли разные или неизвестные дозы.
Лечение обычно продолжалось 5 дней (20 исследований); однако иногда оно продолжалось 3 дня (1 исследование), 6 дней (3 исследования), 7 дней (2 исследования), 10 дней (1 исследование), или длительность не была указана (2 исследования).
Группа сравнения в 11 исследованиях получала плацебо, а в остальных исследованиях - пероральный раствор для регидратации или ничего не получала (отсутствие S. boulardii). Во всех исследованиях S. boulardii использовали вместе с регидратационной терапией, включавшей пероральный раствор для регидратации и/или внутривенную регидратацию.
Saccharomyces boulardii - это широко доступный пробиотический дрожжевой грибок.6 Предыдущий метаанализ (опубликованный в 2007 г.7 и обновленный в 2009 г.8) данных 9 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых участвовали 1117 человек, показал умеренную эффективность S. boulardii при лечении детей с острым гастроэнтеритом, в основном за счет сокращения длительности диареи.
Эффект S. boulardii связан с механизмом действия, который включает нарушение прикрепления патогена, взаимодействие с нормальной микрофлорой, инактивацию токсинов (напр., токсинов Clostridioides (Clostridium) difficile) торможение секреции за счет нормализации транспорта хлоридов через клетки и уменьшения потери натрия и воды, а также иммуномодулирующее действие как в просвете кишечника, так и системно.6
Целью данной работы было систематическое обновление данных об эффектах S. boulardii в сравнении с плацебо и отсутствием терапии при лечении острого гастроэнтерита у детей. Обновленный метаанализ послужит основой для пересмотра руководств по лечению острого гастроэнтерита у детей.
В обзор были включены все значимые РКИ, в которых сравнивалось применение S. boulardii (как монокомпонента, в любом носителе и форме, в любой дозе, независимо от производителя штамма и назначения) и отсутствие применения S. boulardii (определяемое как плацебо или отсутствие лечения). Первичными анализируемыми показателями, представляющими интерес, были продолжительность диареи и объем каловых масс. Вторичными анализируемыми показателями были влияние S. boulardii на течение диареи, включая долю детей, имевших диарею в разные сроки (установленные исследователями), долю детей, имевших диарею более 7 дней, длительность госпитализации и нежелательные явления при лечении. Также рассматривали и другие оцениваемые авторами анализируемые показатели, если они были клинически значимы для целей данного обзора.
В анализ было включено 28 РКИ, в которых было рандомизировано 4217 участников (2152 в экспериментальных группах и 2065 в контрольных группах).9–37 Среди включенных исследований 20 РКИ были проведены после нашего предыдущего систематического обзора. Кроме того, было обнаружено одно зарегистрированное исследование, в которое еще продолжалось включение пациентов на момент написания данной рукописи (Идентификатор ClinicalTrials.gov NCT03684538).
Возраст участников включенных исследований лежал в диапазоне от 1 месяца до 15 лет. Однако в большинство, т.е. в 21 исследование включали детей в возрасте 60 месяцев и менее.
Включенные исследования были проведены в Аргентине (1 исследование), Боливии (1 исследование), Бразилии (1 исследование), Бирме (1 исследование), Индии (8 исследований), Индонезии/Индии (1 исследование), Иране (1 исследование), Италии (1 исследование), Мексике (1 исследование), Пакистане (6 исследований) и Турции (7 исследований).
В 28 исследованиях описаны условия проведения; 21 РКИ были проведены только в госпитальных условиях, 5 - только в амбулаторных условиях и 2 - и в госпитальных, и в амбулаторных условиях.
S. boulardii чаще всего применяли в суточной дозе 500 мг (18 РКИ). Однако суточная доза колебалась от <300 мг (6 РКИ), 400 мг (1 РКИ), 600 мг (1 РКИ) до 4000 мг (1 РКИ). В двух исследованиях применяли разные или неизвестные дозы.
Лечение обычно продолжалось 5 дней (20 исследований); однако иногда оно продолжалось 3 дня (1 исследование), 6 дней (3 исследования), 7 дней (2 исследования), 10 дней (1 исследование), или длительность не была указана (2 исследования).
Группа сравнения в 11 исследованиях получала плацебо, а в остальных исследованиях - пероральный раствор для регидратации или ничего не получала (отсутствие S. boulardii). Во всех исследованиях S. boulardii использовали вместе с регидратационной терапией, включавшей пероральный раствор для регидратации и/или внутривенную регидратацию.
Результаты
Продолжительность диареи
Метаанализ 23 РКИ (3450 участников) показал уменьшение длительности диареи при применении S. boulardii по сравнению с плацебо и отсутствием лечения на -1,06 дня [-1,32; -0,79]; (рисунок 1).
РИС. 1 Форест-график рандомизированных контролируемых исследований применения S. boulardii при остром гастроэнтерите (по сравнению с контролем). Влияние на продолжительность диареи (дни)
• S. boulardii эффективен при применении в суточной дозе <300 мг/сут (5 РКИ, n = 873, СР -0,84 дня [-1,50; -0,18]; высокая неоднородность [I2 = 91 %]); от 500 мг/сут (15 РКИ, n = 2248, СР -0,86 дня [-1,05; -0,66]; I2= 58 %); или >500 мг/сут (1 РКИ, n = 41, СР -2,76 дня [-3,69; -1,83]). Анализ различия между подгруппами позволяет предположить наличие значимой разницы (P = 0,0002), т.е. доза влияет на эффект лечения.
• Продолжительность диареи снижалась в исследованиях с участием госпитализированных пациентов (18 РКИ, n = 2697, СР -1,19 [-1,52; -0,85]; и амбулаторных пациентов (6 РКИ, n = 702, СР -0,79 [-1,20; -0,37];, а также у пациентов, получавших лечение в отделениях неотложной терапии (1 РКИ, n = 51, СР -0,75 [-1,26; -0,24]). Анализ различия между подгруппами позволяет предположить отсутствие значимого различия (P = 0,21).
• В 13 исследованиях (1599 участников) использовали штамм S. boulardii CNCM I-745. В остальных 10 исследованиях (1851 участник) информации об идентификации штамма не приводится. Независимо от идентификации штамма, продолжительность диареи была снижена (соответственно СР -0,99 дня [-1,27; -0,70], I2 = 85 % и -1,12 дня [-1,68; -0,57], I2 = 91 %). Анализ различия между подгруппами позволяет предположить отсутствие значимого различия (P = 0,66).
• Продолжительность диареи снижалась в исследованиях с участием госпитализированных пациентов (18 РКИ, n = 2697, СР -1,19 [-1,52; -0,85]; и амбулаторных пациентов (6 РКИ, n = 702, СР -0,79 [-1,20; -0,37];, а также у пациентов, получавших лечение в отделениях неотложной терапии (1 РКИ, n = 51, СР -0,75 [-1,26; -0,24]). Анализ различия между подгруппами позволяет предположить отсутствие значимого различия (P = 0,21).
• В 13 исследованиях (1599 участников) использовали штамм S. boulardii CNCM I-745. В остальных 10 исследованиях (1851 участник) информации об идентификации штамма не приводится. Независимо от идентификации штамма, продолжительность диареи была снижена (соответственно СР -0,99 дня [-1,27; -0,70], I2 = 85 % и -1,12 дня [-1,68; -0,57], I2 = 91 %). Анализ различия между подгруппами позволяет предположить отсутствие значимого различия (P = 0,66).
Длительность госпитализации
Метаанализ 8 РКИ (n = 999) показал уменьшение длительности госпитализации при применении S. boulardii по сравнению с контролем (СР -0,85 дня [-1,35; -0,34]).
Наличие диареи
Ограниченные данные показывают, что, по сравнению с плацебо, S. boulardii не снижает риска наличия диареи в день 1 (3 РКИ, n = 513, ОР 1,00 [0,97; 1,03]). Однако S. boulardii снижал риск диареи на 2 день (2 РКИ, n = 463, ОР 0,75 [0,67; 0,84]), 3 день (6 РКИ, n = 849, ОР 0,61 [0,51; 0,74]), 4 день (3 РКИ, n = 551, ОР 0,61 [0,40; 0,93]) 5 день (5 РКИ, n = 693, ОР 0,32 [0,17; 0,62]).
В трех РКИ (n = 346) зарегистрировано снижение риска диареи в течение >7 дней (ОР 0,25 [0,10; 0,63]).
В трех РКИ (n = 346) зарегистрировано снижение риска диареи в течение >7 дней (ОР 0,25 [0,10; 0,63]).
Частота стула
Частота стула часто регистрировалась в РКИ, включенных в анализ. Метаанализ исследований, в которых приведены данные о частоте стула, показал снижение частоты стула при применении S. boulardii по сравнению с контролем во все сроки; однако оно было статистически значимым в дни 3 и 4.
Выводы
Добавление S boulardii к стандартной регидратационной терапии приводило к уменьшению продолжительности диареи приблизительно на 24 ч по сравнению с плацебо или отсутствием терапии. Хотя влияние препарата проявлялось независимо от дозы S boulardii, наиболее часто применяемая суточная доза не менее 500 мг была ассоциирована с большим эффектом, по сравнению с дозой менее 300 мг.
В целом, терапия S boulardii снижала риск диареи, при этом наибольший эффект достигался на 2, 3 и 4 день. Также отмечалось уменьшение риска длительной диареи (более 7 дней) в группе, получавшей S boulardii. Частота стула была, в целом, меньше, однако статистически и клинически значимый эффект наблюдался на 3-й и 4-й день.
Обзор ставил своей задачей оценку только одного пробиотика, следовательно, отвечает только на вопрос в том, достаточны ли имеющиеся на настоящий момент данные о S boulardii для того, чтобы повлиять на клиническую практику. Было показано, что S boulardii уменьшает продолжительность диареи и госпитализации у стационарных пациентов. Результаты данного обзора могут использоваться в процессе разработки рекомендаций по лечению детей с острым гастроэнтеритом с учетом данных об эффективности S boulardii.
В целом, терапия S boulardii снижала риск диареи, при этом наибольший эффект достигался на 2, 3 и 4 день. Также отмечалось уменьшение риска длительной диареи (более 7 дней) в группе, получавшей S boulardii. Частота стула была, в целом, меньше, однако статистически и клинически значимый эффект наблюдался на 3-й и 4-й день.
Обзор ставил своей задачей оценку только одного пробиотика, следовательно, отвечает только на вопрос в том, достаточны ли имеющиеся на настоящий момент данные о S boulardii для того, чтобы повлиять на клиническую практику. Было показано, что S boulardii уменьшает продолжительность диареи и госпитализации у стационарных пациентов. Результаты данного обзора могут использоваться в процессе разработки рекомендаций по лечению детей с острым гастроэнтеритом с учетом данных об эффективности S boulardii.
Автор: Hania Szajewska
Department of Paediatrics, The Medical University of Warsaw, 02-091 Warsaw, Żwirki i Wigury 63A, Poland.
Department of Paediatrics, The Medical University of Warsaw, 02-091 Warsaw, Żwirki i Wigury 63A, Poland.
1. Shane AL, Mody RK, Crump JA, et al. 2017 Infectious diseases society of america clinical practice guidelines for the diagnosis and management of infectious diarrhea. Clin Infect Dis.2017;65:e45-e80.
2. Guarino A, Lo Vecchio A, Dias JA, et al. Universal recommendations for the management of acute diarrhea in nonmalnourished children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;67:586-593.
3. Guarino A, Ashkenazi S, Gendrel D, Lo Vecchio A, Shamir R, Szajewska H. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Pediatric Infectious Diseases evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe: update 2014. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;59:132-152.
4. Szajewska H, Kolodziej M. Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children and adults. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42:1149-1157.
5. Szajewska H, Guarino A, Hojsak I, et al. Use of probiotics for management of acute gastroenteritis: a position paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics. J
6. McFarland LV. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World J Gastroenterol. 2010;16:2202-2222.
7. Szajewska H, Skórka A, Dylag M. Meta-analysis: Saccharomyces boulardii for treating acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25:257-264.
8. Szajewska H, Skórka A Saccharomyces boulardii for treating acute gastroenteritis in children: updated meta-analysis of randomized controlled trials. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30:960-961
9. Azim K, Sheikh TS, Khan SN. Efficacy of probiotics (Sacchromyces bulardii) in acute watery diarrhoea in children. JRMC; 2014;18:213-215.
10. BhatS, Shreekrishna GN, Savio CD. Efficacy of probiotics in acute diarrhoea in children. Int J Contemp Pediatr. 2018;5:5.
11. Billoo AG, Memon MA, Khaskheli SA, et al. Role of a probiotic (Saccharomyces boulardii) in management and prevention of diarrhoea. World J Gastroenterol. 2006;12:4557-4560.
12. Burande MA. Comparison of efficacy of Saccharomyces boulardiistrain in the treatment of acute diarrhea in children: a prospective, single-blind, randomized controlled clinical trial. J PharmacolPharmacother. 2013;4:205-208.
13. Burki MFK, Jabeen F. Efficacy of Saccharomyces boullardii in children with acute diarrhea. Medical Forum Monthly. 2017;28:112-116.
14. Canani RB, Cirillo P, Terrin G, et al. Probiotics for treatment of acute diarrhoea in children: randomised clinical trial of five different preparations. BMJ. 2007;335:340.
15. Cetina-Sauri G, Sierra Basto G. Evaluation of Saccharomyces boulardii for the treatment of acute diarrhea in pediatric patients. [French]. Ann Pediatr. 1994;41:397-400.
16. Correa NB, Penna FJ, Lima FM, Nicoli JR, Filho LA. Treatment of acute diarrhea with Saccharomyces boulardii in infants .J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;53:497-501.
17. Dalgic N, Sancar M, Bayraktar B, Pullu M, Hasim O. Probiotic, zinc and lactose-free formula in children with rotavirus diarrhea: are they effective? Pediatr Int. 2011;53:677-682.
18. Das S, Gupta PK, Das RR. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in acute rotavirus diarrhea: double blind randomized controlled trial from a developing country. J Trop Pediatr. 2016;62:464-470.
19. Dash DK, Dash M, Mohanty MD, Acharya N. Efficacy of probiotic Saccharomyces boulardii as an adjuvant therapy in acute childhood diarrhoea. J Nepal Paediatr Soc. 2016;36:250-255.
20. Dinleyici EC, Eren M, Yargic ZA, Dogan N, Vandenplas Y. Clinical efficacy of Saccharomyces boulardii and metronidazole compared to metronidazole alone in children with acute bloody diarrhea caused by amebiasis: a prospective, randomized, open label study. Am J Trop Med Hyg. 2009;80:953-955.
21. Dinleyici EC, Kara A, DalgicN, et al. Saccharomyces boulardii CNCM I-745 reduces the duration of diarrhoea, length of emergency care and hospital stay in children with acute diarrhoea. Benef Microbes. 2015;6:415-421.
22. Erdoğan Ö, Tanyeri B, Torun E, et al. The comparition of the efficacy of two different probiotics in rotavirus gastroenteritis in children. J Trop Med. 2012;2012:1-5.
23. Grandy G, Medina M, Soria R, Teran CG, Araya M. Probiotics in the treatment of acute rotavirus diarrhoea. A randomized, double-blind, controlled trial using two different probiotic preparations in Bolivian children. BMC Infect Dis.2010;10:253
24. Hafeez A, Tariq P, Ali S, Kundi ZU, Khan A, Hassan M. The efficacy of Saccharomyces boulardii in the treatment of acute watery diarrhea in children: a multicentre randomized controlled trial. J Coll Physicians Surg Pak. 2002;12:432-434.
25. Htwe K, Khin SY, Tin M, Vandenplas Y. Effect of Saccharomyces boulardii in the treatment of acute watery diarrhea in Myanmar children: a randomized controlled study. Am J Trop Med Hyg. 2008;78:214-216.
26. Javeed A, Manzoor S, Wamiq S. Effect of oral Saccharomyces boulardii supplementation on the duration of acute watery diarrhea in children. Pak J Med Health Sci. 2018;12:212-214.
27. Khan A, Javed T, Chishti AL. Clinical efficacy of use of probiotic "Saccharomyces boulardii" In children with acute watery diarrhea. Pak Paed J. 2012;36:122-127.
28. Kumar A, Kumar D, Rajkumar D. To study the role of Saccharomyces boulardii in treatment of acute watery diarrhea in children aged 6 months to 5 years: prospective randomized control study. J Dent Med Sci. 2018;17:35-40.
29. Kurugol Z, Koturoglu G. Effects of Saccharomyces boulardii in children with acute diarrhoea. Acta Paediatr. 2005;94:44-47.
30. Ozkan TB, Sahin E, Erdemir G, Budak F. Effect of Saccharomyces boulardii in children with acute gastroenteritis and ist relationship to the immune response. J Int Med Res. 2007;35:201-212.
31. Riaz M, Alam S, Malik A, Ali SM. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in acute childhood diarrhea: a double blind randomised controlled trial. Indian J Pediatr. 2012;79:478-482.
32. Savas-Erdeve S, Gokay S, Dallar Y. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in amebiasis-associated diarrhea in children. Turk J Pediatr. 2009;51:220-224.
33. Sharif MR, Kashani HH, Ardakani AT, Kheirkhah D, Tabatabaei F, Sharif A. The effect of a yeast probiotic on acute diarrhea in children. Probiotics Antimicrob Proteins. 2016;8:211-214.
34. Sirsat GM, Sankpal DM. Role of Saccharomyces boulardii in management of acute diarrhoea of children - a randomized controlled trial. Med Pulse Int J Pediatr. 2017;4:68-72.
35. Vidjeadevan D, Vinoth S, Ramesh S. Role of Saccharomyces boulardii and Bacillus clausii in reducing the duration of diarrhea: a three-armed randomised controlled trial. Int J Contemp Pediatr. 2018;5:4.
36. Villarruel G, Rubio DM, Lopez F, et al. Saccharomyces boulardii in acute childhood diarrhoea: a randomized, placebo-controlled study. Acta Paediatr. 2007;96:538-541.
37. Vandenplas S, Badriul H, Thapa B, et al. Multi-centre DBRPC-trial in developing countries with S boulardii in acute gastroenteritis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007;44:e1-e360.
2. Guarino A, Lo Vecchio A, Dias JA, et al. Universal recommendations for the management of acute diarrhea in nonmalnourished children. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018;67:586-593.
3. Guarino A, Ashkenazi S, Gendrel D, Lo Vecchio A, Shamir R, Szajewska H. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Pediatric Infectious Diseases evidence-based guidelines for the management of acute gastroenteritis in children in Europe: update 2014. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014;59:132-152.
4. Szajewska H, Kolodziej M. Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children and adults. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42:1149-1157.
5. Szajewska H, Guarino A, Hojsak I, et al. Use of probiotics for management of acute gastroenteritis: a position paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics. J
6. McFarland LV. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World J Gastroenterol. 2010;16:2202-2222.
7. Szajewska H, Skórka A, Dylag M. Meta-analysis: Saccharomyces boulardii for treating acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther. 2007;25:257-264.
8. Szajewska H, Skórka A Saccharomyces boulardii for treating acute gastroenteritis in children: updated meta-analysis of randomized controlled trials. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30:960-961
9. Azim K, Sheikh TS, Khan SN. Efficacy of probiotics (Sacchromyces bulardii) in acute watery diarrhoea in children. JRMC; 2014;18:213-215.
10. BhatS, Shreekrishna GN, Savio CD. Efficacy of probiotics in acute diarrhoea in children. Int J Contemp Pediatr. 2018;5:5.
11. Billoo AG, Memon MA, Khaskheli SA, et al. Role of a probiotic (Saccharomyces boulardii) in management and prevention of diarrhoea. World J Gastroenterol. 2006;12:4557-4560.
12. Burande MA. Comparison of efficacy of Saccharomyces boulardiistrain in the treatment of acute diarrhea in children: a prospective, single-blind, randomized controlled clinical trial. J PharmacolPharmacother. 2013;4:205-208.
13. Burki MFK, Jabeen F. Efficacy of Saccharomyces boullardii in children with acute diarrhea. Medical Forum Monthly. 2017;28:112-116.
14. Canani RB, Cirillo P, Terrin G, et al. Probiotics for treatment of acute diarrhoea in children: randomised clinical trial of five different preparations. BMJ. 2007;335:340.
15. Cetina-Sauri G, Sierra Basto G. Evaluation of Saccharomyces boulardii for the treatment of acute diarrhea in pediatric patients. [French]. Ann Pediatr. 1994;41:397-400.
16. Correa NB, Penna FJ, Lima FM, Nicoli JR, Filho LA. Treatment of acute diarrhea with Saccharomyces boulardii in infants .J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011;53:497-501.
17. Dalgic N, Sancar M, Bayraktar B, Pullu M, Hasim O. Probiotic, zinc and lactose-free formula in children with rotavirus diarrhea: are they effective? Pediatr Int. 2011;53:677-682.
18. Das S, Gupta PK, Das RR. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in acute rotavirus diarrhea: double blind randomized controlled trial from a developing country. J Trop Pediatr. 2016;62:464-470.
19. Dash DK, Dash M, Mohanty MD, Acharya N. Efficacy of probiotic Saccharomyces boulardii as an adjuvant therapy in acute childhood diarrhoea. J Nepal Paediatr Soc. 2016;36:250-255.
20. Dinleyici EC, Eren M, Yargic ZA, Dogan N, Vandenplas Y. Clinical efficacy of Saccharomyces boulardii and metronidazole compared to metronidazole alone in children with acute bloody diarrhea caused by amebiasis: a prospective, randomized, open label study. Am J Trop Med Hyg. 2009;80:953-955.
21. Dinleyici EC, Kara A, DalgicN, et al. Saccharomyces boulardii CNCM I-745 reduces the duration of diarrhoea, length of emergency care and hospital stay in children with acute diarrhoea. Benef Microbes. 2015;6:415-421.
22. Erdoğan Ö, Tanyeri B, Torun E, et al. The comparition of the efficacy of two different probiotics in rotavirus gastroenteritis in children. J Trop Med. 2012;2012:1-5.
23. Grandy G, Medina M, Soria R, Teran CG, Araya M. Probiotics in the treatment of acute rotavirus diarrhoea. A randomized, double-blind, controlled trial using two different probiotic preparations in Bolivian children. BMC Infect Dis.2010;10:253
24. Hafeez A, Tariq P, Ali S, Kundi ZU, Khan A, Hassan M. The efficacy of Saccharomyces boulardii in the treatment of acute watery diarrhea in children: a multicentre randomized controlled trial. J Coll Physicians Surg Pak. 2002;12:432-434.
25. Htwe K, Khin SY, Tin M, Vandenplas Y. Effect of Saccharomyces boulardii in the treatment of acute watery diarrhea in Myanmar children: a randomized controlled study. Am J Trop Med Hyg. 2008;78:214-216.
26. Javeed A, Manzoor S, Wamiq S. Effect of oral Saccharomyces boulardii supplementation on the duration of acute watery diarrhea in children. Pak J Med Health Sci. 2018;12:212-214.
27. Khan A, Javed T, Chishti AL. Clinical efficacy of use of probiotic "Saccharomyces boulardii" In children with acute watery diarrhea. Pak Paed J. 2012;36:122-127.
28. Kumar A, Kumar D, Rajkumar D. To study the role of Saccharomyces boulardii in treatment of acute watery diarrhea in children aged 6 months to 5 years: prospective randomized control study. J Dent Med Sci. 2018;17:35-40.
29. Kurugol Z, Koturoglu G. Effects of Saccharomyces boulardii in children with acute diarrhoea. Acta Paediatr. 2005;94:44-47.
30. Ozkan TB, Sahin E, Erdemir G, Budak F. Effect of Saccharomyces boulardii in children with acute gastroenteritis and ist relationship to the immune response. J Int Med Res. 2007;35:201-212.
31. Riaz M, Alam S, Malik A, Ali SM. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in acute childhood diarrhea: a double blind randomised controlled trial. Indian J Pediatr. 2012;79:478-482.
32. Savas-Erdeve S, Gokay S, Dallar Y. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in amebiasis-associated diarrhea in children. Turk J Pediatr. 2009;51:220-224.
33. Sharif MR, Kashani HH, Ardakani AT, Kheirkhah D, Tabatabaei F, Sharif A. The effect of a yeast probiotic on acute diarrhea in children. Probiotics Antimicrob Proteins. 2016;8:211-214.
34. Sirsat GM, Sankpal DM. Role of Saccharomyces boulardii in management of acute diarrhoea of children - a randomized controlled trial. Med Pulse Int J Pediatr. 2017;4:68-72.
35. Vidjeadevan D, Vinoth S, Ramesh S. Role of Saccharomyces boulardii and Bacillus clausii in reducing the duration of diarrhea: a three-armed randomised controlled trial. Int J Contemp Pediatr. 2018;5:4.
36. Villarruel G, Rubio DM, Lopez F, et al. Saccharomyces boulardii in acute childhood diarrhoea: a randomized, placebo-controlled study. Acta Paediatr. 2007;96:538-541.
37. Vandenplas S, Badriul H, Thapa B, et al. Multi-centre DBRPC-trial in developing countries with S boulardii in acute gastroenteritis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007;44:e1-e360.