ЖК[1] представляют собой метаболиты холестерола, основная роль которых у человека сводится к эмульгированию жиров за счет образования мицелл для их абсорбции.

Кроме того, ЖК способны выступать в качестве сигнальных молекул и регулировать метаболизм липидов, глюкозы и иммунную систему.

Помимо первичных производных холевой кислоты, синтезируемых в печени человека, существенную роль могут играть ЖК, образуемые микробиотой.

Collins et al. (2022) выполнили обзор исследований роли ЖК в развитии заболеваний и влияния кишечного микробиома на метаболизм ЖК у человека.

[1] - Желчные кислоты

Метаболизм желчных кислот

Представители кишечной микробиоты способны осуществлять метаболизм ЖК человека с образованием вторичных ЖК. При этом в процессе участвуют различные микроорганизмы.

Метаболизм ЖК в кишечнике отражен на Рисунке 1. На первом этапе метаболизма ЖК при помощи гидролаз осуществляют деконъюгацию ЖК и аминокислот. Гидролазы ЖК широко представлены среди основных типов микроорганизмов, колонизирующих кишечник.

Различия активности гидролаз преимущественно заключаются в гидролизе конъюгатов ЖК с глицином или таурином.

Деконъюгированные ЖК менее токсичны для микроорганизмов, при этом аминокислоты служат источником энергии для микроорганизмов. Дальнейший метаболизм происходит с участием 7α-дегидроксилаз, оксидаз и полимераз.

Дегидроксилирование приводит к образованию из холевой или хенодезоксихолевой кислот литохолевой и дезоксихолевой кислот, соответственно.

Кроме того, хенодезоксихолевая кислота под действием эпимераз преобразуется в урсодезоксихолевую.

Помимо образования вторичных ЖК, микроорганизмы способны к обратному процессу – формированию конъюгатов ЖК с аминокислотами.

Сигнальная роль желчных кислот

Некоторые конъюгаты аминокислот и ЖК взаимодействуют с FXR[1] и PXR[2] организма-хозяина, которые представляют собой ядерные регуляторы транскрипции.

Активация FXR и PXR может быть ассоциирована с повышением проницаемости кишечной стенки и синтезом провоспалительных цитокинов.

Факторы, влияющие на бактериальный метаболизм желчных кислот

Основные факторы, изменяющие метаболизм ЖК микробиотой, включают:

• Прием антибиотиков;
• Физическую активность;
• Пищевые привычки.

Ряд антибиотиков оказывают влияние на популяцию микроорганизмов кишечника, что ассоциировано со снижением синтеза вторичных ЖК и преобладанием первичных ЖК.

В исследования у человека показали, что постоянные продолжительные физические нагрузки ассоциированы с повышением общей концентрации первичных и вторичных ЖК в фекалиях.

Прием богатой холестеролом пищи повышает концентрацию всех ЖК и усиливает популяцию микроорганизмов, экспрессирующих 7α-дегидроксилазы. С другой стороны, богатая клетчаткой пища приводит к секвестрации холестерола и усилению эндогенного синтеза ЖК печенью.

[1] - Фарнезоидный рецептор X/рецептор желчных кислот
[2] - Прегнановый рецептор X

Инфекция Clostridium difficile

Как правило, усиление роста C. difficile [1] ассоциировано с приемом антибиотиков, которые подавляют популяцию клостридий, выделяющих противомикробные пептиды.

Кроме того, нормальный уровень образования вторичных ЖК является одним из факторов, предотвращающих развитие инфекции за счет ряда механизмов.

В исследованиях показали, что первичные ЖК стимулируют рост и деление C. difficile. При этом вторичные ЖК, в частности литохолевая и дезоксихолевая кислоты, напротив, подавляют рост C. difficile. Действие вторичных ЖК эффективнее в присутствии антимикробных пептидов непатогенных клостридий.

Воспалительные заболевания кишечника

У пациентов с ВЗК [2]наблюдают значительные изменения микробиома кишечника. В частности, меняется разнообразие микроорганизмов и снижается содержание представителей типа Firmicutes в кишечнике. При этом считают, что Faecalibacterium prausnitzii обладают протективной ролью в отношении ВЗК.

Учитывая значительное подавление роста микрофлоры, участвующей в метаболизме ЖК, у пациентов с ВЗК отмечают снижение содержания вторичных и повышение концентрации первичных ЖК в фекалиях.

В доклинических исследованиях показали, что подобный дисбаланс ЖК ассоциирован с более выраженным воспалительным ответом. Механизм эффекта, предположительно, заключается в отсутствии подавления воспалительного ответа при активации FXR и PXR.

Ожирение и метаболические расстройства

У человека доказано изменение микробиоты при ожирении. В частности, отмечают значительное увеличение соотношения типов Firmicutes и Bacteroidetes. Таким образом, при ожирении наблюдают снижение синтеза вторичных ЖК в кишечнике. Одним из механизмов влияния вторичных ЖК на ожирение может быть повышение чувствительности к инсулину за счет усиления секреции глюкагоноподобного пептида 1 типа при активации FXR.

Кроме того, активация FXR может приводить к снижению активности липопротеинлипазы, захвата жирных кислот адипоцитами, и липогенеза.

[1] - Clostridium difficile
[2] - Воспалительные заболевания кишечника

Таким образом, вторичные ЖК, синтезируемые микробиотой кишечника, являются важными компонентами гомеостаза человека.

В доклинических и клинических исследованиях показана роль вторичных ЖК и соотношения первичных/вторичных ЖК в развитии инфекции C. difficile, метаболического синдрома и ВЗК.