Обмен информацией между врачом и пациентом

► Установление эффективного взаимоотношения врача и пациента и формирование общего понимания является ключом к лечению СРК. Такое взаимоотношение может привести к улучшению качества жизни пациента и уменьшению выраженности симптомов, уменьшению числа обращений для оказания медицинской помощи и повышению приверженности лечению (рекомендация: сильная, качество доказательств: низкое).

► Пациенты с СРК хотели бы проявления большего участия, поддержки и информирования врачами о характере заболевания, диагностике и вариантах лечения симптомов (рекомендация: сильная, качество доказательств: низкое).

Диагностика, исследования и обучение

► Определение СРК в руководстве Национального института охраны здоровья и совершенствования медицинской помощи (боль или дискомфорт в животе в сочетании с изменением привычного ритма опорожнения кишечника в течение по меньшей мере 6 месяцев при отсутствии предупреждающих симптомов или признаков) является более прагматичным и может быть более применимо к пациентам с СРК в рамках первичной медицинской помощи, чем диагностические критерии, используемые в рамках вторичной медицинской помощи, как например Римские критерии IV (рекомендация: слабая, качество доказательств: низкое).

► У всех пациентов с симптомами СРК, которые впервые обратились в рамках первичной медицинской помощи, необходимо выполнить следующие исследования: общий анализ крови, С-реактивный белок или скорость оседания эритроцитов, серологическую диагностику целиакии, а у пациентов в возрасте <45 лет с диареей — определить уровень фекального кальпротектина для исключения воспалительного заболевания кишечника. При необходимости следует руководствоваться местными и национальными рекомендациями по скринингу колоректального рака и рака яичников (рекомендация: сильная, качество доказательств: среднее).

► Лечащим врачам следует выставлять диагноз СРК на основании симптомов, при отсутствии предупреждающих симптомов или признаков, а также отклонений от нормы результатов общего анализа крови и копрологических исследований (рекомендация: сильная, качество доказательств: умеренное).

► Направление к гастроэнтерологу в рамках вторичной медицинской помощи обоснованно у пациентов с сомнительным диагнозом, пациентов с тяжелыми симптомами или в случае рефрактерности к терапии первой линии, или когда для конкретного пациента требуется заключение специалиста (рекомендация: слабая, качество доказательств: низкое).

► Проведение колоноскопии не рекомендуется у пациентов с СРК, за исключением случаев с предупреждающими симптомами или признаками или случаев с симптомами, указывающими на наличие СРК с диареей, когда имеются атипичные признаки и/или значимые факторы риска, повышающие вероятность наличия у пациентов микроскопического колита (женский пол, возраст ≥50 лет, сопутствующее аутоиммунное заболевание, ночная или тяжелая водянистая диарея, продолжительность диареи <12 месяцев, потеря массы тела или применение потенциально провоцирующих препаратов, включая нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы протонной помпы и т.д.) (рекомендация: сильная, качество доказательств: умеренное).

► У пациентов с симптомами, указывающими на наличие СРК с диареей, но с атипичными признаками, такими как ночная диарея или предшествующая холецистэктомия, следует рассмотреть возможность проведения сканирования с 23-селено-25-гомотаурохолевой кислотой или определения уровня 7α-гидрокси-4-холестен-3-1 в сыворотке крови для исключения хологенной диареи (рекомендация: сильная, качество доказательств: низкое).

► У пациентов с СРК и сопутствующими симптомами, указывающими на нарушение дефекации или недержание кала, можно рассмотреть возможность проведения аноректальных физиологических тестов, когда это возможно, для отбора пациентов, у которых биологическая обратная связь может оказать благоприятный эффект (рекомендация: слабая, качество доказательств: низкое).

► У пациентов с типичными симптомами СРК не требуется проведение тестирования на экзокринную недостаточность поджелудочной железы или выполнение водородного дыхательного теста для исключения избыточного бактериального роста в тонкой кишке или непереносимости углеводов (рекомендация: сильная, качество доказательств: слабое).

► Пациенту следует рассказать о диагнозе СРК, лежащих в основе заболевания патофизиологических процессах и естественном течении заболевания, включая частые триггеры симптомов. При этом следует представить концепцию развития СРК как нарушения взаимодействия кишечник-мозг, наряду с доступным описанием оси кишечник-мозг и оказываемого влияния диеты, стресса, когнитивных, поведенческих и эмоциональных реакций на симптомы, а также постинфекционных изменений (рекомендация: сильная, качество доказательств: слабое).

Терапия первой линии

► Всем пациентам с СРК следует рекомендовать регулярные физические нагрузки (рекомендация: сильная, качество доказательств: слабое).

► Диетические рекомендации первой линии следует предлагать всем пациентам с СРК (рекомендация: сильная, качество доказательств: слабое).

► Использование пищевых элиминационных диет на основе определения антител IgG не рекомендуется у пациентов с СРК (рекомендация: сильная, качество доказательств: умеренное).

► Растворимая клетчатка, например, исфагула, является эффективным средством для лечения общих симптомов и боли в животе у пациентов с СРК, однако следует избегать приема нерастворимой клетчатки (например, пшеничных отрубей), поскольку при этом возможно обострение симптомов. Начинать прием растворимой клетчатки следует с низкой дозы (3–4 г/сутки) и повышать ее постепенно, чтобы избежать вздутия живота (рекомендация: сильная; качество доказательств: умеренное).

► Диета с низким содержанием ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов и моносахаридов и полиолов в качестве диетотерапии второй линии является эффективным средством лечения общих симптомов и болей в животе у пациентов с СРК, но ее применение следует осуществлять под наблюдением квалифицированного врача-диетолога. Возобновлять потребление ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов и моносахаридов и полиолов следует в зависимости от переносимости (рекомендация: слабая, качество доказательств: очень низкое).

► Безглютеновая диета не рекомендуется при СРК (рекомендация: слабая, качество доказательств: очень низкое).

► Пробиотики как группа могут быть эффективным средством для лечения общих симптомов и болей в животе у пациентов с СРК, однако не представляется возможным рекомендовать конкретный вид или штамм. Целесообразно рекомендовать пациентам, которые желают попробовать применять пробиотики, принимать их до 12 недель и в случае, если уменьшения выраженности симптомов не наблюдается, прекратить их применение (рекомендация: слабая, качество доказательств: очень низкое).

► Лоперамид может быть эффективным средством лечения диареи при СРК. Однако часто возникают боль в животе, вздутие живота, тошнота и запор, что может ограничивать переносимость. Этого можно избежать путем тщательного подбора дозы (рекомендация: сильная; качество доказательств: очень низкое).

► Некоторые спазмолитические препараты могут быть эффективным средством для лечения общих симптомов и боли в животе у пациентов с СРК. Сухость во рту, нарушение зрения и головокружение являются частыми побочными эффектами (рекомендация: слабая, качество доказательств: очень низкое).

► Масло мяты перечной может быть эффективным средством для лечения общих симптомов и боли в животе у пациентов с СРК. Гастроэзофагеальный рефлюкс является частым побочным эффектом (рекомендация: слабая, качество доказательств: очень низкое).

► Препараты полиэтиленгликоля могут быть эффективным средством лечения запоров у пациентов с СРК. Боль в животе является частым побочным эффектом (рекомендация: слабая; качество доказательств: очень низкое).

Терапия второй линии

► Трициклические антидепрессанты, которые используют в качестве нейромодуляторов оси кишечник-мозг, являются эффективными препаратами второй линии для лечения общих симптомов и боли в животе у пациентов с СРК. Терапию данными препаратами можно начинать в рамках первичной или вторичной медицинской помощи, но требуется тщательное обоснование необходимости их применения, также следует предупредить пациентов о профиле их побочных эффектов. Начинать терапию следует с низкой дозы (например, амитриптилин 10 мг один раз в сутки) и медленно титровать до максимальной дозы 30–50 мг один раз в сутки (рекомендация: сильная, качество доказательств: умеренное).

► Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, которые используют в качестве нейромодуляторов оси кишечник-мозг, могут быть эффективными препаратами второй линии для лечения общих симптомов у пациентов с СРК. Как и в случае применения трициклических антидепрессантов, терапию данными препаратами можно начинать в рамках первичной или вторичной медицинской помощи, но требуется тщательное обоснование необходимости их применения, также следует предупредить пациентов о профиле их побочных эффектов (рекомендация: слабая, качество доказательств: низкое).

► Элуксадолин, препарат со смешанной активностью в отношении опиоидных рецепторов, является эффективным препаратом второй линии для лечения СРК с диареей в рамках вторичной медицинской помощи. Его применение противопоказано у пациентов с наличием в анамнезе дисфункции сфинктера Одди или холецистэктомии, алкогольной зависимостью, панкреатитом или тяжелым нарушением функции печени, а отсутствие препарата может ограничивать возможность его применения (рекомендация: слабая, качество доказательств: умеренное).

► Антагонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина 3 являются эффективными препаратами второй линии для лечения СРК с диареей в рамках вторичной медицинской помощи. Алосетрон и рамосетрон недоступны во многих странах; обоснованной альтернативой является применение ондансетрона при титровании дозы с 4 мг один раз в сутки до максимальной дозы 8 мг три раза в сутки. Запор является наиболее частым побочным эффектом. Этот класс препаратов, по-видимому, является наиболее эффективным для лечения СРК с диареей (рекомендация: слабая, качество доказательств: от умеренного до высокого).

► Неабсорбируемый антибиотик рифаксимин является эффективным препаратом второй линии для лечения СРК с диареей в рамках вторичной медицинской помощи, хотя его влияние на купирование боли в животе ограничено. Препарат зарегистрирован для лечения СРК с диареей в США, но недоступен при данном показании во многих странах (рекомендация: слабая, качество доказательств: умеренное).

► Линаклотид, агонист гуанилатциклазы С, является эффективным препаратом второй линии для лечения СРК с запором в рамках вторичной медицинской помощи. По-видимому, это наиболее эффективный стимулятор секреции, доступный для лечения СРК с запором, хотя диарея является частым побочным эффектом (рекомендация: сильная, качество доказательств: высокое).

► Любипростон, активатор хлоридных каналов, является эффективным препаратом второй линии для лечения СРК с запором в рамках вторичной медицинской помощи. Этот стимулятор секреции с меньшей вероятностью, чем другие, вызывает диарею. Однако пациентов следует предупреждать, что тошнота является частым побочным эффектом (рекомендация: сильная, качество доказательств: умеренное).

► Плеканатид, еще один агонист гуанилатциклазы С, является эффективным препаратом второй линии для лечения СРК с запором в рамках вторичной медицинской помощи. Диарея является частым побочным эффектом, вероятность ее развития не меньше, чем при применении линаклотида или тенапанора. Хотя препарат зарегистрирован для лечения СРК с запором в США, он пока недоступен при данном показании во многих странах (рекомендация: сильная, качество доказательств: высокое).

► Тенапанор, ингибитор натрий-водородного обмена, является эффективным препаратом второй линии для лечения СРК с запором в рамках вторичной медицинской помощи. В этом случае также диарея является частым побочным эффектом. Хотя препарат зарегистрирован для лечения СРК с запором в США, он пока недоступен при данном показании во многих странах (рекомендация: сильная, качество доказательств: высокое).

► Тегасерод, агонист рецепторов 5-гидрокситриптамина 4, является эффективным препаратом второй линии для лечения СРК с запором в рамках вторичной медицинской помощи, но недоступен за пределами США. Диарея является частым побочным эффектом (рекомендация: сильная, качество доказательств: умеренное).

Психологические методы лечения

► Когнитивно-поведенческая терапия, специфичная для СРК, может быть эффективным средством лечения общих симптомов у пациентов с СРК (рекомендация: сильная, качество доказательств: низкое).

► Гипнотерапия, направленная на кишечник, может быть эффективным средством лечения общих симптомов у пациентов с СРК (рекомендация: сильная, качество доказательств: низкое).

► Целесообразность психологических методов лечения следует рассматривать в случае, если выраженность симптомов не уменьшилась после 12 месяцев медикаментозного лечения. Назначать их можно на более ранней стадии, при условии доступности на местном уровне, а также на основании предпочтений пациента (рекомендация: сильная, качество доказательств: низкое).

Лечение СРК с тяжелым или рефрактерным течением

► Наличие симптомов СРК с тяжелым или рефрактерным течением должно быть поводом для пересмотра диагноза с учетом дальнейшего целенаправленного обследования (рекомендация: слабая, качество доказательств: очень низкое).

► При лечении СРК с тяжелым или рефрактерным течением следует использовать комплексный мультидисциплинарный подход (рекомендация: слабая, качество доказательств: очень низкое).

► Следует избегать ятрогенного вреда, обусловленного назначением опиоидов, ненужными операциями и недоказанными нерегулируемыми диагностическими или терапевтическими подходами, стимулируемыми финансовой или репутационной выгодой (рекомендация: сильная, качество доказательств: очень низкое).

► Применение комбинации нейромодуляторов оси кишечник-мозг, называемое аугментацией, может рассматриваться при более тяжелых симптомах, с настороженностью в отношении риска развития серотонинового синдрома (рекомендация: слабая, качество доказательств: очень низкое).

Научно-исследовательская деятельность

► Успешное завершение крупных клинических исследований потребует прагматичных критериев включения, минимизации нагрузки на участников исследований и эффективных стратегий набора пациентов в рамках амбулаторных условий. Использование виртуальных подходов в проведении исследований (удаленный доступ) позволит устранить географическую изоляцию.

► Партнерское взаимодействие по установлению приоритетов наилучшим образом поможет определить важные изучаемые в исследовании вопросы.

► Некоторые темы дальнейших исследований включают, не ограничиваясь перечисленным:

- Описание характера заболевания для лучшего понимания предикторов (клинических, генетических, психологических и биологических) исхода и ответа на лечение, определяющих факторов рефрактерного течения заболевания и бремени заболевания (особенно в отношении продуктивности на рабочем месте) путем проведения широкомасштабных эпидемиологических исследований с продленным периодом наблюдения.

- Исследования новых методов лечения, включая фармакологическую, диетическую и поведенческую терапию, лечение на основе аппаратных вмешательств и трансплантацию фекальной микробиоты. Также существует потребность в разработке висцеральных анальгетиков. Следует уделить внимание стратификации рандомизированных контролируемых исследований по степени тяжести и подтипу СРК, бремени внекишечных симптомов и сопутствующих психологических состояний.

- Лучшее понимание комбинированного лечения для выявления эффектов аугментации между видами терапии и оценки значения мультидисциплинарных подходов.

- Контроль боли и психологических реакций с использованием фармакологических (например, ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина) или поведенческих подходов (например, когнитивно-поведенческая терапия, используемая ранее в ходе течения заболевания, или с помощью цифровых технологий), сравнение когнитивно-поведенческой терапии с ориентированной на кишечник гипнотерапией.

- Подходы на основе медицинских технологий (веб-интерфейс, приложения и устройства) в отношении коррекции поведения.

Резюме для пациентов

Эти рекомендации подготовлены группой специалистов Британского общества гастроэнтерологов (BSG) при участии пациентов с синдромом раздраженного кишечника (СРК). Рекомендации предназначены для медицинских работников, которые занимаются лечением пациентов с СРК.

СРК — широко распространенное заболевание, обусловленное нарушениями взаимодействия кишечника и головного мозга. Оно характеризуется такими симптомами, как боль в животе, связанная с дефекацией или изменением частоты стула, а также часто вздутием живота. При СРК обнаружены нарушения нервной регуляции функций кишечника, что часто приводит к повышению его чувствительности. Психологические факторы (включая стресс), определенные продукты питания и микроорганизмы (бактерии), живущие в кишечнике, могут играть роль в возникновении симптомов. Иногда возможно развитие после кишечной инфекции или применения антибиотиков, но в большинстве случаем причина возникновения неясна.

Некоторые пациенты с СРК пытаются самостоятельно справляться с имеющимися симптомами, изменяя свой образ жизни или диету или по-другому управляя стрессом. Однако другие обращаются к своему врачу общей практики, который, как правило, может установить диагноз на основании типичных симптомов. Врачи общей практики проведут некоторые анализы крови, в том числе один для исключения целиакии (иммунная реакция на глютен), и, в случае диареи, анализ кала, чтобы исключить воспаление. При наличии беспокоящих симптомов, включая кровотечение из заднего прохода, значительную потерю массы тела или анемию, отягощенный по злокачественным новообразованиям семейный анамнез или пожилой возраст пациента, то врач общей практики направит пациента в стационар для дальнейших исследований. Специалист может назначить исследование толстой кишки (колоноскопию), или провести дополнительные тесты для поиска других причин диареи или запора, особенно если симптомы пациента менее типичны для СРК.

Регулярная физическая нагрузка, внесение некоторых простых изменений в рацион питания и принятие системы здорового питания помогут многим пациентам. Некоторые пациенты отмечают уменьшение выраженности симптомов при уменьшении содержания в рационе пищевых волокон, тогда как другим пациентам может помочь добавление растворимых пищевых волокон. Направление к диетологу может быть полезным при недостаточной эффективности указанных подходов первой линии диетотерапии. Применение добавок с пробиотиками (которые часто называют «дружественными бактериями») также может помочь, однако может быть затратным.

У некоторых пациентов может потребоваться применение различных лекарственных препаратов, в зависимости от основного симптома. Отдельные из них отпускаются без рецепта, но для приобретения других требуется назначение врача. В этом руководстве проанализированы доказательные данные того, какие лекарственные препараты эффективны, а также возможный вред, который может быть обусловлен их применением. Авторы рекомендовали только те лекарственные препараты, для которых получены убедительные доказательства их эффективности, и не рекомендовали тесты или методы лечения, если имеются доказательства того, что они не эффективны, вредны или когда доказательных данных недостаточно. Некоторые лекарственные препараты преимущественно воздействуют на сам кишечник, другие действуют как на уровне кишечника, так и на уровне головного мозга (их называют «нейромодуляторами», поскольку они помогают снизить чувствительность нейронов). К сожалению, в ряде стран некоторые препараты, для которых получены убедительные доказательные данные, недоступны или слишком дороги.

Имеются убедительные доказательные данные того, что психологические методы лечения, направленные на устранение симптомов СРК, в частности когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) и гипнотерапия, эффективны для устранения симптомов у многих пациентов, но, к сожалению, они не всегда легко доступны. Проводится работа по повышению их доступности.

Очень тяжелые симптомы, которые не отвечают на определенные из вышеперечисленных методов лечения, встречаются редко. Тем не менее, пациенты, у которых не отмечается уменьшения симптомов, могут испытывать чувство отчаяния, они могут попытаться использовать методы лечения, которые не имеют доказательной базы, являются затратными или сопряжены с высоким риском. Рекомендуется, чтобы пациентам в данной ситуации оказывала поддержку мультидисциплинарная команда специалистов для снижения вероятности вредного воздействия, например, проведения необоснованных исследований или операций, или применения опасных препаратов.

Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в понимании механизмов и лечении СРК, данное заболевание по-прежнему недостаточно изучено. Существует значительное количество активных областей для научных исследований, а также методов лечения, которые необходимо изучить. Авторы выражают надежду, что это руководство также поможет выделить и расставить приоритеты в этих областях.

Цели

С момента публикации последних рекомендаций BSG по СРК в 2007 г.¹ появилось значительное количество новых данных, касающихся вопросов патофизиологии, диагностики, исследования и лечения этого заболевания. Кроме того, в настоящее время действуют Римские критерии четвертого пересмотра, золотой стандарт диагностических критериев СРК на основании симптомов². Основная цель этих рекомендаций, разработанных BSG, заключается в обновлении рекомендаций 2007 г. с учетом всех этих разработок, но с особым акцентом на лечении данного заболевания. Общая цель состоит в том, чтобы предоставить практическое руководство и обеспечить авторитетную основу для современной, передовой, основанной на принципах доказательной медицины клинической практики.

Методология

В соответствии с протоколом экспертной оценки с использованием критериев опросника по экспертизе и аттестации руководств³ была создана многопрофильная мультидисциплинарная рабочая группа врачей и ученых из различных сфер деятельности — первичная, вторичная и третичная медицинская помощь, а также психология и диетология. Чтобы с самого начала обеспечить пациент-ориентированный подход, предложение было рассмотрено организациями сеть СРК, Guts UK, а также 4 пациентами с СРК, которых пригласили войти в состав рабочей группы.

Ведущий специалист по каждому разделу выполнял всесторонний поиск литературы, за исключением раздела, посвященного лечению, который был основан на систематическом обзоре литературы, методология которого описана в этом разделе. Соответствующие критериям поиска исследования оценивали в соответствии с критериями Оксфордского центра доказательной медицины⁴. Для оценки силы рекомендаций и общего качества доказательств использовали систему оценки, разработки и изучения рекомендаций⁵. После этого все члены рабочей группы рассмотрели и одобрили руководство в целом.

Конфликты интересов

Всем членам рабочей группы предлагалось заполнить декларации конфликта интересов. Они доступны в виде дополнительной таблицы онлайн.

Запланированный пересмотр

Авторы рекомендуют пересматривать и обновлять эти рекомендации каждые 4 года.

При отсутствии каких-либо доступных биомаркеров СРК заболевание диагностируют с использованием положительного результата подхода, основанного на клиническом анамнезе. Для упрощения этого процесса были разработаны основанные на симптомах диагностические критерии в соответствии с конкретным типом желудочно-кишечных симптомов, о которых сообщает пациент, с использованием ограниченного спектра исследований. Эти критерии разработаны Римским фондом, а самая последняя версия, Римские критерии IV, была опубликована в 2016 г. (таблица 1)². Они определяют СРК как наличие боли в животе, связанной с дефекацией, ассоциированной с изменением частоты стула и/или формы стула. В соответствии с преобладающим характером стула выделяют следующие подгруппы пациентов для терапии: СРК с диареей (СРК-Д), СРК с запором (СРК-З), смешанный вариант СРК (СРК-С) или неклассифицируемый вариант СРК (СРК-Н). Наличие боли в животе с соответствующей частотой отличает СРК от других функциональных нарушений со стороны кишечника, которые включают функциональный запор, функциональную диарею и функциональное вздутие или увеличение объема живота². Тем не менее, обнаруживается некоторая степень совпадений и вариаций между СРК и указанными другими нарушениями^{6, 7}. В Римских критериях IV также пересмотрено определение СРК, рассматривается как нарушение взаимодействия кишечник-мозг в подтверждение сложного характера взаимодействия биологических, психологических и социальных факторов, лежащих в основе этого заболевания.

Римскими критериями IV внесены некоторые важные изменения² по сравнению с предшествующей версией, Римскими критериями III⁸. Во-первых, из определения СРК изъят термин «дискомфорт» в животе, так как считалось, что это неточный термин, недоступный для понимания на некоторых языках⁹. Во-вторых, минимально необходимая для постановки диагноза частота возникновения болей в животе была увеличена с «не менее 3 дней в месяц» до «не менее 1 дня в неделю». Это изменение отражает результаты нормативного исследования, показывающего, что принятие более высокого порогового значения частоты болей в животе, необходимого для соответствия критериям СРК, приведет к тому, что у меньшего количества здоровых людей в общей популяции будет ошибочно классифицировано наличие СРК⁹ и, следовательно, риск «медикализации» и применения лекарственных препаратов для лечения этого заболевания. Учитывая эту особенность, Римские критерии IV являются потенциально более специфичными, чем Римские критерии III. В-третьих, больше не требовалось наличие признака «боль в животе уменьшается после дефекации». Вместо этого должно быть «боль связана с дефекацией», замена обусловлена тем, что у некоторых пациентов с СРК отмечается усиление боли после опорожнения кишечника².

В связи с более ограничительным характером Римских критериев IV возникает вопрос о том, следует ли их использовать для диагностики СРК в клинической практике, и может быть предпочтительно более прагматичное определение симптомов, составляющих СРК. Руководство Национального института охраны здоровья и совершенствования медицинской помощи (NICE) по лечению СРК в учреждениях первичной медицинской помощи рекомендует более широкое и прагматичное определение СРК¹⁰, уделяя особое внимание наличию боли в животе или дискомфорта, ассоциированных с изменением частоты или формы стула в течение по меньшей мере 6 месяцев, при отсутствии предупреждающих симптомов или признаков, и подтверждая, что сопутствующие симптомы вздутие живота, вялость, тошнота, боли в спине или мочевом пузыре отмечаются часто.

Симптомы, сопоставимые с СРК, чрезвычайно распространены в общей популяции в любой конкретной временной точке¹¹ и проявляются в широком диапазоне, от преходящих проявлений в рамках нормального состояния здоровья, до патологического процесса, требующего медицинского вмешательства. В последнем случае СРК у большинства пациентов носит хронический характер с изменяющимися симптомами¹². Тем не менее, в нескольких эпидемиологических исследованиях проводилось последующее наблюдение в течение более 12 месяцев, а большинство исследований лекарственных препаратов проводятся в течение 12 недель. Это означает, что факторы, позволяющие спрогнозировать продолжение или разрешение симптомов, неясны. Это заболевание оказывает влияние на социальное функционирование, качество жизни¹³ и способность выполнять работу: каждый четвертый пациент сообщает об отсутствии на работе в связи с заболеванием, и до 80% о снижении продуктивности труда на рабочем месте¹⁴. Ежегодные прямые и косвенные затраты, связанные с СРК, оцениваются в размере до 8 миллиардов евро в Европе¹⁵, 123 миллиардов юаней в Китае¹⁶ и более 10 миллиардов долларов США в Соединенных Штатах Америки¹⁷.

До публикации Римских критериев IV в 2016 г. в 2 систематических обзорах и метаанализах проведена количественная оценка глобальной распространенности СРК. Первый из них, опубликованный в 2012 г., включал данные 260 960 человек из 81 страны, расчетная общая глобальная распространенность СРК составляла 11%, независимо от используемого определения¹¹. Распространенность широко варьировала между странами и в соответствии с критериями, используемыми для определения СРК, находилась в диапазоне от 1,1% в одном иранском исследовании, в котором использовали Римские критерии III, до 45% в исследовании, проведенном в Пакистане, в котором использовали Римские критерии II. Во втором систематическом обзоре и метаанализе, проведенных в 2017 г. Римским фондом, показана схожая вариабельность распространенности СРК, которая находилась в диапазоне от 1,1% во Франции и Иране до 35,5% в Мексике, а общая глобальная распространенность СРК составляла 8,8%¹⁸. В обоих метаанализах неоднородность между исследованиями была значимой, что предположительно связано с различиями в методологии, демографических характеристиках участников, вопросами культурологического характера или сочетанием этих факторов.

В связи с неопределенностью, связанной с объединенными оценками глобальной распространенности, и очевидными различиями в распространенности между странами в отдельных исследованиях, в последующем глобальном исследовании Римского фонда дана количественная оценка распространенности СРК среди 73 000 взрослых в 33 разных странах одновременно, используя Римские критерии как III, так и IV пересмотра¹⁹. Распространенность СРК во всем мире составила 4,1% при использовании Римских критериев IV по сравнению с 10,1% при использовании Римских критериев III. Обновление систематического обзора и метаанализа 2012 г., включающее результаты этого глобального исследования²⁰, продемонстрировало, что общая распространенность СРК в соответствии с Римскими критериями III составляет 9,2%, в 53 исследованиях принимали участие 400 000 человек из 38 стран, по сравнению с 3,8% при использовании Римских критериев IV, на основании результатов 6 исследований, включающих данные более 80 000 человек из 34 стран. Что касается пола, по данным этого метаанализа распространенность СРК была ненамного, но значимо выше у женщин, чем у мужчин (отношение шансов (ОШ) 1,46; 95% ДИ от 1,33 до 1,59) на основе результатов 30 исследований с использованием Римских критериев III²⁰. В глобальном исследовании Римского фонда также отмечалась значимо более высокая общей распространенности СРК среди женщин, по сравнению с мужчинами, с использованием Римских критериев IV (ОШ 1,8; 95% ДИ от 1,7 до 2,0)¹⁹. Распространенность СРК незначительно снижалась с увеличением возраста, независимо от диагностических критериев, в предыдущем метаанализе, хотя эта тенденция не была статистически значимой¹¹. Аналогичным образом, в глобальном исследовании Римского фонда распространенность СРК с учетом Римских критериев как III, так и IV пересмотра, снижалась с возрастом и была наибольшей среди взрослых в возрасте 18–39 лет¹⁹.

Примечательно снижение распространенности СРК, обусловленное изменениями, внесенными при переходе от Римских критериев III к Римским критериям IV, что отражает более узкий характер последних. Это имеет важное клиническое значение, поскольку, как и предполагалось, критерии теперь более специфичны для диагностики СРК²¹, до 50% пациентов, которые считают, что у них СРК, больше не будут соответствовать критериям этого заболевания. Вместо этого у них будет диагностировано другое функциональное нарушение со стороны кишечника^{22, 23}, как например функциональная диарея, функциональный запор или функциональное вздутие или увеличение объема живота. Более того, это может оказывать влияние на проведение исследований лечения СРК и интерпретацию результатов, поскольку популяции пациентов, отобранных с использованием Римских критериев IV, будут отличаться от популяций пациентов, отобранных с использованием Римских критериев III, также возможно наличие более тяжелых симптомы и более высокой степени психологической коморбидности. ^{23 24}. Таким образом, переход от Римских критериев III к Римским критериям IV СРК может снизить вероятность того, что новые фармакологические методы лечения продемонстрируют эффективность в последующих рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) вследтвие спектра тяжести симптомов, или может означать, что исследования должны быть значимо более масштабными и, следовательно, более затратными в проведении, чтобы продемонстрировать положительный эффект.

Патофизиология СРК сложна и остается недостаточно изученной². Генетические и эпигенетические изменения, инфекция и неблагоприятные события в раннем возрасте могут предрасполагать человека к развитию СРК^25–28, а хронический стресс, психологические симптомы, негативные представления о симптомах и заболевании, а также дизадаптивные механизмы преодоления могут увеличивать частоту и тяжесть симптомов^{29 30}. У некоторых пациентов с СРК сопутствующие психологические проблемы или дистресс могут быть следствием, а не причиной степени тяжести и частоты возникающих симптомов³¹. СРК представляет собой нарушение двунаправленной связи между кишечником и головным мозгом (посредством оси кишечник-мозг) и имеет биопсихосоциальную этиологию³². По этой причине определение изменено на нарушение взаимодействия кишечник-мозг³². Исчерпывающее обсуждение задействованных патофизиологических механизмов не входит в задачу данного руководства, но наиболее признанные из них приведены ниже.

Модуляция центральной нервной системы и вегетативной нервной системы

Симптомы генерируются интероцептивными сигналами из кишечника и воспоминаниями о таких сигналах и модулируются эмоциональными (тревога, депрессия), когнитивными (внимание, убеждения и ожидания) и мотивационными факторами³³. При СРК наблюдается измененная активация областей головного мозга, ответственных за когнитивную обработку сигналов, а также эмоциональные и вегетативные реакции на висцеральные и соматические сигналы, что согласуется с висцеральной гиперчувствительностью, сверхнастороженностью и связанной с симптомами тревогой³⁴. У некоторых пациентов с СРК отмечается нарушение центральной регуляции торможения висцеральных и соматических сигналов³⁵. Показано, что модулирование активности областей головного мозга, ответственных за восприятие висцеральной боли, с помощью различных методов лечения обеспечивает уменьшение выраженности симптомов СРК^36–38.

Вегетативная нервная система обеспечивает связь между кишечником и головным мозгом. При СРК часто наблюдается снижение парасимпатической активности и повышение активности симпатической нервной системы³⁹. Снижение тонуса блуждающего нерва может быть обусловлено стрессом и может оказывать влияние на моторику и чувствительность кишечника, а также на периферическое воспаление и проницаемостью кишечника⁴⁰. И наоборот, блуждающий нерв может косвенно получать сигналы о микросреде кишечника и передавать эту информацию в головной мозг.

Измененное висцеральное восприятие

У 20-60% пациентов с СРК отмечается усиленное висцеральное восприятие различных физиологических сигналов (например, механических или электрических)⁴¹. Повышенная чувствительность к механическому растяжению кишечника регистрировалась чаще у пациентов с СРК-Д, чем с СРК-З. Однако в исследованиях не проводится различие между аффективными, когнитивными и истинно периферическими механизмами висцеральной гиперчувствительности по сравнению с центральными механизмами. Исследование, проведенное в отдельных когортах пациентов из Швеции, Бельгии и США, показало, что висцеральная чувствительность положительно коррелирует со степенью тяжести симптомов, даже после поправки в отношении тенденции сообщать о симптомах или психологических коморбидных состояний⁴². Приблизительно у 20% пациентов с СРК отмечается висцеральная гипочувствительность или отсутствие чувствительности к механическому растяжению кишечника, чаще у пациентов с СРК-З, чем с СРК-Д, при этом в 1 исследовании показано, что степень нечувствительности коррелирует с вздутием живота (т.е. истинное увеличение окружности живота)⁴³.

Пассаж и моторика

Пассаж содержимого толстой кишки изменен только у 10-20% пациентов с СРК-З и СРК-С и у 25-45% пациентов с СРК-Д^{44 45}. Схожие наблюдения отмечаются для ороцекального пассажа^{46 47}. Тем не менее, у пациентов с нормальным пассажем может все равно отмечаться отклонение от нормы моторики натощак и после приема пищи⁴⁸. У пациентов с СРК-З наблюдают снижение моторики, меньшую частоту высокоамплитудных распространяющихся сокращений толстой кишки и замедление пассажа, тогда как у пациентов с СРК-Д отмечается усиление моторики, большая частота высокоамплитудных распространяющихся сокращений и ускоренный пассаж¹. Время пассажа по толстой кишке обратно пропорционально консистенции стула и, в меньшей степени, частоте стула⁴⁵. Однако частота симптомов боль в животе, вздутие живота и метеоризм слабо коррелирует или практически не коррелирует с пассажем по толстой кишке^{45 46}, тогда как частота вздутия живота (фактическое увеличение окружности живота, а не ощущение вздутия живота) коррелирует с ороцекальным пассажем и пассажем по толстой кишке и обратно пропорционально коррелирует с консистенцией стула⁴⁶. Частота высокоамплитудных распространяющихся сокращений у пациентов с СРК-Д ассоциирована с болью в животе¹. На изменение моторики желудочно-кишечного тракта могут оказывать влияние изменения метаболизма серотонина (5-гидрокситриптамин (5-HT))⁴⁹, высокие уровни регистрировали у пациентов с СРК-Д, и низкие уровни — у пациентов с СРК-З⁵⁰.

Иммунная регуляция, воспаление и проницаемость эпителия

Воспаление слизистой оболочки низкой степени выраженности может быть обусловлено повреждением эпителиального барьера, дисбиозом или изменением уровня стресса, а также нарушением функции эпителиального барьера вследствие аберрантной реакции на стресс и иммунного ответа и/или дисбиоза. Это может быть связано с предыдущим эпизодом инфекционного гастроэнтерита, вызванного бактериями, паразитами или вирусами, так называемый постинфекционный СРК (ПИ-СРК)⁵¹. Увеличение числа тучных клеток, особенно в нисходящей ободочной кишке и ректосигмовидном отделе^{52, 53}, и в тонкой кишке⁵⁴, является наиболее достоверным гистологическим изменением при СРК. Гиперплазия тучных клеток чаще встречается у пациентов с СРК-Д и ПИ-СРК^{52 55}. Степень тяжести и частота боли в животе коррелирует с наличием активированных тучных клеток в непосредственной близости от нервных окончаний в слизистой оболочке кишечника по данным некоторых исследований⁵⁶, но в других исследованиях пролиферация тучных клеток ассоциирована со снижением⁵⁷ или отсутствием изменений⁵⁸ висцеральной чувствительности. Экспрессия мРНК интерлейкина-10 и уровни белка постоянно снижены в слизистой оболочке и/или периферическом кровообращении у пациентов с СРК-Д и ПИ-СРК и ассоциированы с коморбидной тревогой или депрессией⁵⁹. Отсутствует консенсус в отношении того, являются ли число Т-клеток и уровни цитокинов в периферическом кровообращении пациентов с СРК отклонением от нормы^{52 53}.

Повышенная кишечная проницаемость у пациентов с ПИ-СРК и СРК-Д коррелирует с висцеральной чувствительностью^{60, 61} и степенью тяжести симптомов^{62, 63}. Однако данные, полученные у пациентов с СРК-З, противоречивы^{64, 65}. У пациентов с СРК-Д отмечается значимое снижение экспрессии и уровней белка плотных контактов (zonula occludens, ZO), ассоциированное с активацией тучных клеток и наличием симптомов⁶⁶.

Данные исследований с применением конфокальной лазерной эндомикроскопии указывают на то, что при воздействии определенных пищевых антигенов возможно повреждение эпителиального барьера приблизительно у 50% пациентов с СРК^{67, 68}. Удаление реагирующего антигена из рациона значимо уменьшало выраженность симптомов⁶⁷.

Микробиом

Убедительные данные подтверждают роль бактериальных, вирусных или паразитарных инфекций в возникновении СРК⁵¹. Применение антибиотиков также может быть ассоциировано либо с развитием⁶⁹, либо с уменьшением выраженности⁷⁰ симптомов СРК. Кроме того, изменения в микробиоме кишечника могут изменять моторику желудочно-кишечного тракта, висцеральное восприятие, кишечную проницаемость, консистенцию стула и висцеральную чувствительность^{71, 72}. В мышиной модели бактериальная инфекция приводила к повышению кишечной проницаемости, что, по-видимому, позволило ранее переносимым пищевым антигенам активировать локальный иммунный ответ организма в желудочно-кишечном тракте посредством IgE, что привело к высвобождению гистамина, изменению моторики и висцеральной гиперчувствительности⁷³. Отсутствуют убедительные доказательные данные специфического профиля кишечного микробиома при СРК^{74 75}. Тем не менее, комплексный лонгитюдный мультиомический анализ кишечного микробиома, метаболома, эпигенома и транскриптома организма в контексте симптомов и физиологии организма у пациентов с СРК-Д и СРК-З выявил подтип-специфические и связанные с симптомами различия в составе и функциях микрофлоры⁷⁶. Остается неясным, являются ли такие изменения микрофлоры вторичными и связанными с другими факторами, включая диету, лекарственные препараты, измененную физиологию, включая пассаж по желудочно-кишечному тракту или содержание воды в желудочно-кишечном тракте.

Генетика и эпигенетика

Семейная кластеризация СРК может быть обусловлена как генетическими факторами, так и общими факторами окружающей среды^{77, 78}. Кроме того, описаны многочисленные генетические однонуклеотидные полиморфизмы в сочетании с фенотипами симптомов, регуляцией нейротрансмиссии, барьерной функцией, медиаторами воспаления, ионными каналами и метаболизмом желчных кислот при СРК^{77, 78}. Однако метаанализ генов, ассоциированных с медиаторами воспаления, не выявил значимых ассоциаций для большинства оцениваемых генов⁷⁹. Получены некоторые доказательные данные для эпигенетических изменений при СРК, включая нарушения метилирования ДНК, и различные типы микроРНК, по-видимому, ассоциированных с повышенной висцеральной чувствительностью и кишечной проницаемостью⁸⁰.

Общие сведения

У пациентов могут отмечаться симптомы по типу СРК на протяжении многих лет, они не обращаются за медицинской помощью, часто самостоятельно пытаются справиться с имеющимися симптомами без медицинского вмешательства, а в ряде случаев могут вообще не обращаться за консультацией. Тем не менее, симптомы со стороны нижних отделов желудочно-кишечного тракта часто побуждают пациентов обращаться за первичной медицинской помощью⁸¹, что составляет примерно 1 из 12 всех консультаций⁸². Функциональные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как СРК, на сегодняшний день являются наиболее распространенным диагнозом, однако могут возникать сложности при оценке симптомов, а вероятность колоректального рака или воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) может создавать неопределенность в отношении диагностических критериев для клиницистов и вызывать тревогу у пациентов⁸³.

Для большинства пациентов с СРК врач общей практики — первое контактное лицо, обеспечивающее проведение диагностики и предоставление медицинской помощи. Руководствами по ведению пациентов врачам общей практики рекомендуется выставлять диагноз СРК на основании симптомов при отсутствии предупреждающих симптомов или признаков, которые требуют направления на обследование для исключения колоректального рака (вставка 1)⁸⁴, или отклонений от нормы результатов стандартных исследований¹⁰. Тем не менее, стойкое вздутие или увеличение объема живота у пациенток должно быть поводом для рассмотрения вопроса об определении уровня CA-125 и проведения ультразвукового исследования органов малого таза для исключения рака яичников⁸⁵. Врачи общей практики оказывают большую часть долгосрочной медицинской помощи пациентам с СРК и направляют лишь небольшую часть пациентов в специализированные клиники⁸⁶. По сравнению с условиями стационара, врачи общей практики могут и должны стремиться к установлению долгосрочных взаимоотношений с пациентами, используя это для формирования общего понимания СРК в контексте других заболеваний, проблем, приоритетов и влияния на жизнь пациентов^{87, 88}. Это может помочь в предоставлении соответствующего индивидуального обучения, консультаций и формировании убеждений, при совместном принятий решений и планов лечения, чему способствуют непрерывные поддерживающие взаимоотношения врач-пациент и установление приоритетов непрерывности оказания медицинской помощи.

Обмен информацией между врачом и пациентом, точка зрения пациента в рамках первичной медицинской помощи

Установление эффективных взаимоотношений врач-пациент и общего понимания — ключевые факторы успешной диагностики и лечения хронических заболеваний, таких как СРК^{89, 90}. Данные пациентов с СРК подтверждают, что они хотели бы проявления большего участия, поддержки и информирования врачами общей практики о характере заболевания и вариантах лечения симптомов⁸⁷. Они часто полагают, что их симптомы игнорируются или преуменьшаются, описывают диагностический процесс как запутанный или инвазивный, а зачастую длительный поиск эффективных методов лечения - как не приносящий желаемых результатов^{87 89 91‑95}.

Пациенты часто ищут информацию и подтверждающие данные из нескольких источников, включая интернет-форумы⁹⁶, и могут получать противоречивые или неверные советы. Врачам следует стремиться к лучшему пониманию идей, опасений и ожиданий пациентов в отношении диагностики и лечения. Множество факторов влияет как на решение пациента проконсультироваться с врачом по поводу СРК, так и на его способность и желание самостоятельно контролировать симптомы и участвовать в лечении. Эти факторы включают влияние на жизнь пациентов и жизнь членов их семьи, социальные и психологические факторы, занятость, сопутствующие заболевания и представления о здоровье. Все указанные факторы следует учитывать и подтверждать для успешной диагностики и лечения СРК в рамках первичной медицинской помощи, а также для установления хорошей коммуникации врач-пациент в целом.

Обращение пациента с СРК к врачам первичной медицинской помощи

Врачи общей практики в ходе кратких консультаций должны обследовать и помочь пациенту с заболеванием с неясной клинической картиной, множественными сопутствующими заболеваниями, опасениями по поводу здоровья и тщательно скрываемыми мыслями. Множество факторов, описанных выше, влияют на принятие решения пациентом проконсультироваться с врачом. Беспокойство по поводу серьезного заболевания, совет или давление со стороны друзей или родственников, жизненные события и соответствующие представления о здоровье — все это может послужить причиной обращения за медицинской помощью. Понимание причины обращения пациента в определенный момент времени, особенно если симптомы отмечаются в течение многих лет, важно для определения наиболее подходящей стратегии лечения.

Ключевые навыки врача общей практики, особенно в отношении хронических заболеваний, таких как СРК, заключаются в постановке диагноза, включая предоставление простого объяснения патофизиологии, лежащей в основе симптомов, выяснение основных проблем пациента и контроль текущих симптомов в более широком контексте жизни пациента. Взаимоотношение врача с пациентом, непрерывность оказания медицинской помощи, участие, включая подтверждение влияния симптомов на повседневную жизнь, общее понимание механизмов развития СРК и совместное принятие решений могут помочь в обеспечении соответствующего обучения, ориентировании на авторитетную онлайн-информацию или помощь близких, укрепление уверенности, получение консультаций и выработку вариантов лечения.

Диагностика СРК в рамках первичной медицинской помощи

В начале успешной постановки диагноза — квалифицированный, целенаправленный сбор анамнеза и обследование пациента с учетом данных анамнеза и жизненных обстоятельств. Римские диагностические критерии основаны на специфических симптомах определенной продолжительности и частоты², данные о которых были получены преимущественно у пациентов в условиях вторичной медицинской помощи и редко используются в рамках первичной медицинской помощи⁹⁷. Их применимость в клинической практике подвергалась сомнению как излишне ограничительная⁹⁸, и только небольшое количество пациентов с диагнозом СРК соответствует им в рамках первичной медицинской помощи⁹⁹.

Этот ограничительный диагностический подход к СРК может быть малоэффективным и чрезмерно сложным в этой ситуации, когда основные принципы клинического ведения пациентов являются общими для всех функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Применение жестких критериев потенциально оставляет многих пациентов с причиняющими беспокойство симптомами без четкого диагноза, что увеличивает неопределенность и приводит к проблемам с предоставлением соответствующих рекомендаций и вариантов лечения. Поэтому предпочтительнее определение СРК, приведенное в руководстве NICE¹⁰.

Обследование в рамках первичной медицинской помощи

Диагноз СРК может быть выставлен на основании сохраняющихся характерных симптомов после оценки предупреждающих симптомов или признаков и получения значимых результатов анализа крови, включая общий анализ крови (ОАК), С-реактивный белок (СРБ) или скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и серологические тесты на целиакию¹⁰. Вероятность выявления органического заболевания на основе оценки ОАК, СРБ и СОЭ при подозрении на СРК низка¹⁰⁰, но распространенность отклонений от нормы результатов серологических тестов на целиакию почти в три раза выше у пациентов с подозрением на СРК, чем у пациентов без симптомов СРК, независимо от преобладающего характера стула¹⁰¹. Если результаты всех этих анализов крови в норме, проведение других исследований следует минимизировать. Абдоминальное и пальцевое исследование прямой кишки могут помочь исключить другие диагнозы и могут подтвердить консистенцию стула, включая наличие каловой пробки в прямой кишке, или выявить диссинергическую дефекацию (парадоксальное сокращение при исследовании прямой кишки во время натуживания), или небольшие каловые массы в прямой кишке¹⁰². Рентгенографию брюшной полости можно использовать для исключения фекальной закупорки, если запор является преобладающим симптомом.

Использование неинвазивного маркера воспаления кишечника, фекального кальпротектина, позволило стратифицировать риск для определения приоритетности доступа к исследованиям для исключения ВЗК у пациентов с хронической диареей, сокращая количество ненужных исследований и направлений пациентов с уровня первичной медицинской помощи на уровень вторичной помощи¹⁰³. Однако кальпротектин не является специфичным для ВЗК и его концентрация может быть повышена у пациентов более старших возрастных групп (в возрасте ≥45 лет), при ожирении, инфекциях, злокачественных новообразованиях или при применении лекарственным препаратов, таких как ингибиторы протонной помпы (ИПП) или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Местные лабораторные показатели различаются, но, как правило, уровень фекального кальпротектина <100 мкг/г считается нормальным, 100–249 мкг/г — пограничным и анализ следует повторить с последующим направлением пациента к врачу, если значения постоянно повышены, а ≥250 мкг/г требует неотложного направления для оказания вторичной медицинской помощи для исключения ВЗК¹⁰³. Анализ кала на скрытую кровь или иммунохимический анализ кала обычно не используются для исследований у пациентов с возможным СРК в рамках первичной медицинской помощи, хотя их проведение рекомендовано текущими руководствами по скринингу колоректального рака¹⁰⁴. При необходимости следует руководствоваться местными и национальными рекомендациями по скринингу колоректального рака и рака яичников. После постановки диагноза СРК врачу общей практики необходимо предпринять усилия по последующему наблюдению пациента в течение следующих 2 месяцев, чтобы убедиться в том, что симптомы не ухудшаются, что может свидетельствовать о более неблагоприятном процессе течения основного заболевания.

Когда следует направлять пациентов для оказания вторичной медицинской помощи

У большинства пациентов с СРК постановку диагноза и лечение осуществляют врачи общей практики в амбулаторных условиях, их никогда не направляют на уровень вторичной медицинской помощи, даже если сохраняются беспокоящие симптомы⁸². В исследовании первичной медицинской помощи у пациентов с рефрактерным течением СРК только 10% когда-либо обращались за вторичной медицинской помощью⁸⁶. Причины обращения за вторичной медицинской помощью включают: неясность диагноза или предупреждающие симптомы или признаки; сохраняющиеся рефрактерные симптомы, выраженность которых не уменьшается, несмотря на изменение образа жизни (включая диету и подбор лекарственных препаратов), что требует начала терапии, которая недоступна в рамках первичной медицинской помощи, или обращения пациента за заключением специалиста.

Рекомендации

► Установление эффективного взаимоотношения врача и пациента и формирование общего понимания является ключом к лечению СРК. Такое взаимоотношение может привести к улучшению качества жизни пациента и уменьшению выраженности симптомов, уменьшению числа обращений для оказания медицинской помощи и повышению приверженности лечению (рекомендация: сильная, качество доказательств: низкое).

► Пациенты с СРК хотели бы проявления большего участия, поддержки и информирования врачами о характере заболевания, диагностике и вариантах лечения симптомов (рекомендация: сильная, качество доказательств: низкое).

► Определение СРК в руководстве Национального института охраны здоровья и совершенствования медицинской помощи (боль или дискомфорт в животе в сочетании с изменением привычного ритма опорожнения кишечника в течение по меньшей мере 6 месяцев при отсутствии предупреждающих симптомов или признаков) является более прагматичным и может быть более применимо к пациентам с СРК в рамках первичной медицинской помощи, чем диагностические критерии, определяемые на основе наблюдения пациентов в рамках вторичной медицинской помощи, как например Римские критерии IV (рекомендация: слабая, качество доказательств: низкое).

► У всех пациентов с симптомами СРК, которые впервые обратились в рамках первичной медицинской помощи, необходимо выполнить следующие исследования: общий анализ крови, С-реактивный белок или скорость оседания эритроцитов, серологическую диагностику целиакии, а у пациентов в возрасте <45 лет с диареей — определить уровень фекального кальпротектина для исключения воспалительного заболевания кишечника. При необходимости следует руководствоваться местными и национальными рекомендациями по скринингу колоректального рака и рака яичников (рекомендация: сильная, качество доказательств: среднее).

► Лечащим врачам следует выставлять диагноз СРК на основании симптомов, при отсутствии предупреждающих симптомов или признаков, а также отклонений от нормы результатов общего анализа крови и копрологических исследований (рекомендация: сильная, качество доказательств: умеренное).

► Направление к гастроэнтерологу в рамках вторичной медицинской помощи обоснованно у пациентов с сомнительным диагнозом, пациентов с тяжелыми симптомами или в случае рефрактерности к терапии первой линии, или когда для конкретного пациента требуется заключение специалиста (рекомендация: слабая, качество доказательств: низкое).

Первичная консультация в рамках вторичной медицинской помощи

СРК является одним из наиболее распространенных заболеваний, с которыми сталкиваются гастроэнтерологи, на его долю приходится не менее 10% консультаций в амбулаторных условиях¹⁰⁵. Пациенты, обращающиеся за вторичной медицинской помощью, часто приходят на консультацию в надежде, что специалист сможет диагностировать органическое заболевание, которое не выявлено в рамках первичной медицинской помощи. Это может быть обусловлено тем, что диагноз СРК стигматизируется¹⁰⁶, или ошибочно рассматривается как чисто психологическое нарушение¹⁰⁷, или из-за невысказанных опасений по поводу не выявленной пугающей причины их симптомов. Все эти аспекты должен учитывать врач вторичной медицинской помощи при ведении пациентов и выборе соответствующих исследований¹⁰⁷. Не менее важно установить взаимопонимание и укрепить доверие во взаимоотношении врач-пациент на этапе вторичной медицинской помощи, применяя принципы эмпатического слушания для оптимизации взаимодействия¹⁰⁸. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что 2 минуты активного слушания в начале консультации дают пациенту ощущение того, что его выслушали¹⁰⁹, и, следовательно, уверенность в последующих решениях, касающихся оказания медицинской помощи. Эмпатический подход может улучшить качество жизни и уменьшить выраженность симптомов¹¹⁰, уменьшить число обращений для оказания медицинской помощи и повысить приверженность лечению^{108 111}. Принципы сбора анамнеза аналогичны данным принципам при первичной медицинской помощи. Полезный эффект оказывает проведение скрининга потенциальных триггеров симптомов, включая предыдущую острую кишечную инфекцию, которая отмечается приблизительно у 10% пациентов с СРК¹¹², применение антибиотиков или психологический стресс. Это демонстрирует пациенту, что врач заинтересован в понимании причины имеющегося нарушения, помогает понять пациенту возможную этиологию, лежащую в основе заболевания, и подтвердить диагноз.

Важно в начале консультации уточнить у пациента, когда появились симптомы (рисунок 1). Подробный анамнез должен подтвердить наличие основных симптомов СРК. К ним относятся боль в животе и изменение привычного ритма опорожнения кишечника (измененная частота и/или консистенция стула) и, в особенности, взаимосвязь между этими двумя симптомами, учитывая, что боль может быть локализована в верхней или нижней части живота. Важно отметить, что врачу необходимо оценить, осознает ли пациент наличие связи между болью и изменением привычного ритма опорожнения кишечника. Таким образом, боль может уменьшаться или усиливаться после дефекации или временно ассоциироваться с изменениями привычного ритма опорожнения кишечника (например, боль возникает, когда у пациента усиливается запор или ухудшается диарея). Преобладающий характер стула в дни, когда стул пациента изменен, следует оценивать с использованием Бристольской шкалы стула¹¹³. Следует также обращать внимание на другие желудочно-кишечные симптомы. Наличие вздутия живота не является обязательным для соответствия Римским критериям IV, но если оно имеется, то с высокой вероятностью свидетельствует о СРК и часто сопровождается заметным увеличением объема живота¹¹⁴. Хотя Римские критерии IV являются золотым стандартом для определения СРК в исследовательских целях, они, вероятно, являются чрезмерно ограничительными для использования, даже в условиях вторичной медицинской помощи. Следует предпочесть прагматичное определение, соответствующее тому, которое используется в руководстве NICE¹⁰ и изложено выше.

Сопутствующие чувство быстрого насыщения, чувство переполнения в животе после приема пищи, боль в эпигастрии, тошнота или изжога отмечаются часто, так как функциональная диспепсия и гастроэзофагеальный рефлюкс часто сочетаются с СРК^115‑117. Часто регистрируются внекишечные симптомы, такие как боль в спине, мочевом пузыре и гинекологические симптомы, бессонница, а также другие функциональные соматические расстройства, такие как фибромиалгия, головная боль напряжения или хроническая утомляемость¹¹⁸. Общие психические расстройства и соматоформные расстройства часто существуют одновременно^{119 120}. Пациент с более тяжелым течением СРК может по своей инициативе рассказать о злоупотреблении в анамнезе или отреагировать на намек, когда ему говорят, что «некоторые люди сообщают о злоупотреблении как о возможной причине…». Поэтому важно учитывать все эти факторы при обследовании пациента с возможным диагнозом СРК во время первичной консультации, так как они повышают диагностическую ценность и позволяют прогнозировать степень функционального ограничения заболевания, снижение качества жизни и использование ресурсов здравоохранения¹¹⁷. Это может предотвратить обращение к различным другим специалистам и избежать ятрогенного вреда от ненужных вмешательств¹²¹. Объективное подтверждение потери массы тела также важно оценивать и документировать. Другие важные элементы клинического анамнеза включают предыдущие хирургические вмешательства и наличие в семейном анамнезе рака желудочно-кишечного тракта, ВЗК, целиакии или СРК. Наконец, следует обратить внимание на исключение желудочно-кишечных симптомов, связанных с изменением рациона питания, применением лекарственных препаратов, которые могут изменять моторику кишечника, например, психотропные средства или опиоиды, или злоупотребление алкоголем.

Исследования в рамках вторичной медицинской помощи

У пациента с нормальными результатами исследований в рамках первичной медицинской помощи на основании направления, зарегистрированными типичными симптомами и при отсутствии предупреждающих симптомов или признаков или атипичных признаков диагноз СРК не вызывает сомнений (рисунок 1). Результаты валидационного исследования Римских критериев IV в рамках вторичной медицинской помощи показали, что это, в частности, относится к СРК-З и СРК-С²¹ . У пациентов, соответствующих этим критериям, после ограниченного диагностического обследования в 21 раз чаще отмечался СРК-З, чем не отмечался СРК-З, и в 11 раз чаще отмечался СРК-С, чем не отмечался СРК-С. Таким образом, врач без сомнений после завершения клинической оценки должен сообщить об установленном диагнозе СРК на основании симптомов. У пациентов с предупреждающими симптомами или признаками требуется неотложное направление на колоноскопию или рентгенологическое исследование толстой кишки¹⁰, хотя диагностическая эффективность тревожных симптомов или признаков невелика¹²², и до 80% пациентов с СРК в условиях первичной и вторичной медицинской помощи будут сообщать по меньшей мере об одном тревожном симптоме¹²³. У пациентов с атипичными признаками, такими как ночная диарея или боль в животе, или признаками обструктивной дефекации, может потребоваться дальнейшее ограниченное обследование для исключения важных имитирующих состояний¹²⁴. К ним относятся микроскопический колит или первичная или идиопатическая хологенная диарея (ХД) у пациентов с подозрением на СРК-Д, а также диссинергическая дефекация и другие нарушения акта дефекации у пациентов с подозрением на СРК-З.

Диагностическая значимость колоноскопии у пациентов с СРК чрезвычайно низкая¹²⁵, и нет подтверждения, что у пациентов укрепляется уверенность благодаря нормальному результату обследования¹²⁶. Однако у пациентов с диареей следует рассмотреть возможность проведения колоноскопии для исключения микроскопического колита. Факторы, которые должны насторожить врача в плане вероятности микроскопического колита, включают женский пол, возраст ≥50 лет, сопутствующее аутоиммунное заболевание, ночную или тяжелую водянистую диарею, продолжительность диареи <12 месяцев, потерю массы тела или применение потенциально провоцирующих препаратов, включая НПВП, ИПП, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) или статины^127‑129.

При первичной ХД желчные кислоты попадают в толстую кишку, повышая проницаемость слизистой оболочки, индуцируя секрецию воды и электролитов и ускоряя пассаж по толстой кишке. Заболевание диагностируют с использованием сканирования с 23-селено-25-гомотаурохолевой кислотой (SeHCAT), хотя это исследование может быть недоступно в некоторых странах¹³⁰. Обоснованной альтернативой является определение уровня 7α-гидрокси-4-холестен-3-1 в сыворотке крови. В текущем руководстве BSG по диагностике хронической диареи не рекомендуется использовать исследование секвестрантов желчных кислот в качестве диагностического теста для ХД¹³¹, поскольку отсутствие ответа не исключает наличие заболевания¹³². Симптомы ХД могут имитировать СРК-Д, при этом у каждого третьего ‒ каждого четвертого пациента с подозрением на СРК-Д отмечается нарушение удерживания SeHCAT^{133, 134}, а частота ответа на секвестранты желчных кислот выше при удерживании <10% или <5%¹³⁵. Предикторы первичной ХД отсутствуют, за исключением более высокого индекса массы тела¹³³, но если отмечается ночная или тяжелая диарея, следует проводить диагностику. ХД также следует подозревать у пациентов с симптомами, указывающими на СРК-Д на фоне предшествующей холецистэктомии.

Симптомы, указывающие на нарушение дефекации, включают натуживание при дефекации, ощущение неполной или заблокированной эвакуации и применение пальцевых манипуляций для облегчения дефекации. Однако эти симптомы часто встречаются у пациентов с СРК-З, а также у пациентов с функциональными запорами, и неясно, возникают ли они вследствие разных патофизиологических механизмов при этих двух нарушениях^{136, 137}. При наличии этих симптомов или недержания кала можно рассмотреть возможность физиологического тестирования, когда это возможно, чтобы облегчить отбор пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от целевой терапии биологической обратной связи тазового дна для улучшения аноректальной функции¹³⁸. Следует соблюдать особую осторожность при рассмотрении вопроса о хирургической коррекции анатомических изменений аноректальной области у пациентов с типичными симптомами СРК-З, поскольку ни в одном проспективном исследовании не показано, что хирургическое вмешательство приводит к уменьшению выраженности симптомов¹³⁹. Аналогично, боль в животе считается относительным противопоказанием для хирургической коррекции рефрактерного гипокинетического запора¹³⁹.

Некоторые исследователи сообщают о высокой распространенности экзокринной недостаточности поджелудочной железы (ЭНПЖ) у пациентов с подозрением на СРК¹⁴⁰, хотя в других исследованиях это не подтверждено¹⁴¹. В текущем руководстве BSG по диагностике хронической диареи рекомендуется скрининг пациентов на ЭНПЖ с помощью оценки фекальной эластазы только при наличии признаков, соответствующих мальабсорбции жиров¹³¹. Аналогично, не рекомендуется тестирование на ЭНПЖ у пациентов с подозрением на СРК-Д, за исключением случаев, когда сообщается о стеаторее. Наконец, у пациентов с СРК не требуется выполнение водородного дыхательного теста для исключения непереносимости лактозы или избыточного бактериального роста в тонкой кишке, в частности потому, что результаты этих тестов могут быть ложно положительными у пациентов с СРК вследствие быстрого пассажа¹⁴². В исследованиях с использованием метода аспирации содержимого тонкой кишки, который считается золотым стандартом диагностики избыточного бактериального роста в тонкой кишке, не продемонстрировано повышенной распространенности этого состояния при подозрении на СРК¹⁴³, а дыхательный тест с лактулозой плохо коррелирует с методом аспирации содержимого тонкой кишки¹⁴⁴. Кроме того, несмотря на то, что это является обоснованием для применения неабсорбируемых антибиотиков при СРК⁷⁰, положительный результат дыхательного теста не позволяет прогнозировать ответ на терапию¹⁴⁵. Аналогичным образом, сообщалось, что мутации в гене сахаразы-изомальтазы ассоциированы с повышенным риском СРК¹⁴⁶, и некоторые исследователи сообщают о подтверждающих данных дефицита сахаразы-изомальтазы при биопсии тонкой кишки у пациентов с подозрением на СРК¹⁴⁷, но в настоящее время недостаточно доказательств для проведения рутинного тестирования.

Информирование о диагнозе и плане лечения в рамках вторичной медицинской помощи

О диагнозе СРК необходимо сообщить пациенту в доступной форме, используя простые слова и объяснения. Имеются данные о том, что информирование пациентов об этом заболевании может привести к уменьшению выраженности симптомов¹⁴⁸. Следует подчеркнуть, что СРК — хроническое заболевание с рецидивирующими изменяющимися симптомами, вызванными стрессом, интеркуррентными заболеваниями, применением лекарственных препаратов и часто приемом пищи. СРК не ассоциирован с повышенным риском злокачественного новообразования или смертности¹⁴⁹, но влияет на качество жизни в той же степени, что и органические желудочно-кишечные заболевания, как например ВЗК¹³. Основной патофизиологический аспект связан с висцеральной гиперчувствительностью, которая также является основной мишенью многих современных методов лечения. Поэтому важно объяснять механизм развития СРК как нарушения взаимодействия кишечник-мозг, наряду с доступным описанием оси кишечник-мозг и оказываемого влияния диеты, стресса, когнитивных, поведенческих и эмоциональных реакций на симптомы, а также постинфекционных изменений. Такой подход может улучшить понимание и принятие пациентом диагноза СРК, а также обеспечить участие в подготовке общего плана лечения, включая объяснение механизмов действия, потенциальных побочных эффектов и обоснование применения лекарственных препаратов или психологической и диетической терапии в контексте оси кишечник-мозг.

Рекомендации

► Проведение колоноскопии не рекомендуется у пациентов с СРК, за исключением случаев с предупреждающими симптомами или признаками или случаев с симптомами, указывающими на наличие СРК с диареей, когда имеются атипичные признаки и/или значимые факторы риска, повышающие вероятность наличия у пациентов микроскопического колита (женский пол, возраст ≥50 лет, сопутствующее аутоиммунное заболевание, ночная или тяжелая водянистая диарея, продолжительность диареи <12 месяцев, потеря массы тела или применение потенциально провоцирующих препаратов, включая нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы протонной помпы и т.д.) (рекомендация: сильная, качество доказательств: умеренное).

► У пациентов с симптомами, указывающими на наличие СРК с диареей, но с атипичными признаками, такими как ночная диарея или предшествующая холецистэктомия, следует рассмотреть возможность проведения сканирования с 23-селено-25-гомотаурохолевой кислотой или определения уровня 7α-гидрокси-4-холестен-3-1 в сыворотке крови для исключения хологенной диареи (рекомендация: сильная, качество доказательств: низкое).

► У пациентов с СРК и сопутствующими симптомами, указывающими на нарушение дефекации или недержание кала, можно рассмотреть возможность проведения аноректальных физиологических тестов, когда это возможно, для отбора пациентов, у которых биологическая обратная связь может оказать благоприятный эффект (рекомендация: слабая, качество доказательств: низкое).

► У пациентов с типичными симптомами СРК не требуется проведение тестирования на экзокринную недостаточность поджелудочной железы или выполнение водородного дыхательного теста для исключения избыточного бактериального роста в тонкой кишке или непереносимости углеводов (рекомендация: сильная, качество доказательств: слабое).

► Пациенту следует рассказать о диагнозе СРК, лежащих в основе заболевания патофизиологических процессах и естественном течении заболевания, включая частые триггеры симптомов. При этом следует представить концепцию развития СРК как нарушения взаимодействия кишечник-мозг, наряду с доступным описанием оси кишечник-мозг и оказываемого влияния диеты, стресса, когнитивных, поведенческих и эмоциональных реакций на симптомы, а также постинфекционных изменений (рекомендация: сильная, качество доказательств: слабое).

Общие сведения

Лечение СРК как правило направлено на преобладающий симптом или симптомы, наблюдающиеся у пациента. Всех пациентов следует проинформировать о потенциальной пользе регулярных физических нагрузок, поскольку в РКИ получены данные о том, что они могут быть полезны^{150, 151}, особенно при запорах¹⁵⁰, положительные эффекты сохранялись через 5 лет в одном исследовании¹⁵². В противном случае лечение следует начинать с диетотерапии или препаратов первой линии по выбору пациента, а препараты второй линии оставить в резерве для пациентов, у которых выраженность симптомов не уменьшается с помощью этих мер вследствие комбинации потенциальных побочных эффектов, а также затрат для службы здравоохранения, связанных с некоторыми из этих препаратов. Большинство препаратов второй линии доступны только в рамках вторичной медицинской помощи. В идеале, эффективность выбранных методов лечения следует проанализировать через 3 месяца и отменить при отсутствии ответа, с переходом к следующему доступному методу терапии (рисунок 2). В настоящее время психологические методы лечения предназначены для пациентов, у которых отмечается рефрактерность симптомов к лекарственным препаратам, хотя требуются дополнительные исследования для изучения эффективности более раннего ее применения. Возможно, стоит упомянуть об этом раньше, чтобы у пациентов была возможность рассмотреть этот вариант, и чтобы он не представлялся в качестве крайней меры. Необходимо провести реалистичное обсуждение ограничений всех доступных методов лечения СРК, чтобы управлять ожиданиями. Важно подчеркнуть, что излечение маловероятно, но достижимо существенное уменьшение выраженности симптомов, улучшение социального функционирования и качества жизни. Окончательное решение относительно выбора методов лечения должен принимать пациент на основе рекомендаций и при поддержке врача.

Рекомендации

► Всем пациентам с СРК следует рекомендовать регулярные физические нагрузки (рекомендация: сильная, качество доказательств: слабое).

Методология систематических обзоров терапии СРК

Для информационного обеспечения этого руководства авторы обновили серию систематических обзоров и основанных на исследовании или сетевых метаанализов, проведенных рядом авторов^153‑163. Цель состояла в том, чтобы оценить эффективность диетических модификаций и препаратов, как незарегистрированных, так и зарегистрированных, фармакологических и психологических методов лечения при СРК. Авторы рассматривали РКИ, в которых сравнивали фармакологическую терапию с плацебо, психологические методы лечения либо с отсутствием лечения, либо со стандартным/обычным лечением, или диетотерапию со стандартными диетическими рекомендациями, обычной диетой или имитацией диетотерапии. Перекрестные исследования подходили для включения при условии, что извлекаемые данные были доступны в конце первого периода лечения, до смены терапии. В исследования были включены взрослые пациенты из учреждений первичной, вторичной или третичной медицинской помощи с симптомами СРК, диагностированными по любому из критериев (включая клиническое впечатление). В исследованиях требовалось оценить эффект лечения с точки зрения либо уменьшения выраженности симптомов СРК, либо уменьшения боли в животе, в качестве дихотомической оценки. Важно отметить, что в большинстве РКИ методов лечения первой линии, а также применения нейромодуляторов взаимосвязи кишечник-мозг и психологических методов лечения использовали менее строгие конечные точки для оценки эффективности лечения, такие как уменьшение выраженности или удовлетворительное уменьшение общих симптомов или боли в животе.

С другой стороны, в исследованиях новых препаратов второй линии, как правило, для оценки эффективности лечения используют одобренные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) конечные точки, включающие уменьшение боли в животе на ≥30%, увеличение числа завершенных самостоятельных опорожнений кишечника (CSBM) в неделю при СРК-З или уменьшение количества дней с неплотной консистенцией стула при СРК-Д, и их комбинации.

Авторы рассматривали следующие виды лечения: растворимая или нерастворимая клетчатка, диета с пониженным содержанием ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов, моносахаридов и полиолов (FODMAP), безглютеновая диета, пробиотики, противодиарейные средства, спазмолитические препараты (включая масло мяты перечной), слабительные средства, нейромодуляторы взаимосвязи кишечник-мозг (трициклические антидепрессанты (ТЦА) и СИОЗС, ранее называвшиеся антидепрессантами), элуксадолин, антагонисты 5-HT₃-рецепторов, антибиотики, стимуляторы секреции, агонисты 5‑HT₄-рецепторов или психологические методы лечения (включая гипнотерапию, направленную на кишечник) (дополнительная таблица 1 онлайн). Поскольку это было обновление предыдущих метаанализов^153–163, авторы проводили поиск в базах данных MEDLINE, EMBASE, EMBASE Classic и в Кокрейновском центральном реестре контролируемых исследований за период с января 2017 г. по сентябрь 2020 г. Стратегия поиска представлена в дополнительном файле 1 онлайн. Никаких ограничений в отношении языка публикации не применялось. Авторы проводили рекурсивный поиск подходящих статей по списку литературы. Ведущий рецензент (ACF) просматривал заголовки и аннотации исследований, выявленные на основании стратегии поиска статей, которые могли считаться подходящими для включения в обзор. Затем ведущий рецензент (ACF) пересматривал выбранные исследования, чтобы подтвердить их соответствие критериям, используя предварительно разработанные формы соответствия установленным требованиям. Второй рецензент (CJB) в маскированном для первоначальной оценки режиме также оценивал все выявленные исследования на соответствие критериям. Разногласия разрешали путем обсуждения, принимая консенсусную точку зрения, и использовали каппа-статистику для определения степени согласия при оценке соответствия исследования критериям.

Поиск литературы выявил 4111 ссылок, из которых 46 оказались релевантными, а 17 соответствовали критериям и были включены в данное руководство^164–180. Из них 14 использовали для обновления метаанализов. ^164–177. Согласие между рецензентами в отношении соответствия исследований критериям было превосходным (оценка методом каппа-статистики = 0,81). Из этих 14 исследований в 2 сравнивали линаклотид с плацебо^{164 165}, их использовали для обновления предыдущего сетевого метаанализа¹⁵⁵, в 8 сравнивали различные пробиотики с плацебо^166–173, их использовали для обновления существующего метаанализа, основанного на результатах исследования¹⁵⁸, и 4 были РКИ диеты с низким содержанием FODMAP^174–177, их также использовали для обновления метаанализа, основанного на результатах предыдущих исследований¹⁶¹. Оставшиеся 3 РКИ представляли собой: 8-недельное исследование бимодального высвобождения ондансетрона у пациентов с СРК-Д¹⁷⁸ и 2 — исследования фазы II применения минесаприда^{179, 180}, нового агониста 5-HT₄-рецепторов. Результаты последних 3 исследований кратко обсуждаются ниже. Таким образом, рекомендации для всех других видов лечения основаны на результатах существующих метаанализов (на основе исследований и сетевых).

Все данные для недавно выявленных РКИ независимо извлекали 2 исследователя (ACF и CJB) в электронную таблицу Microsoft Excel (XP professional edition; Microsoft, Редмонд, Вашингтон, США). Разногласия между следователями решали путем обсуждения. Данные извлекали в виде анализа данных всех рандомизированных пациентов, начавших получать лечение, при этом все случаи выбывания считались терапевтической неудачей, если отчетность по исследованию позволяла это сделать. Данные впервые выявленных исследований включали в существующие метаанализы (на основе исследований и сетевые). При оценке бинарных исходов (улучшение или отсутствие улучшения по показателям общие симптомы СРК или боль в животе) выражали влияние каждого метода лечения как относительный риск (ОР) отсутствия улучшения по показателям общие симптомы СРК или боль в животе вместе с 95% ДИ, при этом если ОР <1 и значения 95% ДИ не пересекают 1, существует значимая польза метода лечения по сравнению с контролем. Этот подход является наиболее стабильным по сравнению с ОР улучшения или использованием ОШ для некоторых метаанализов¹⁸¹.

Для обновлений метаанализов, основанных на исследованиях, использовали программу Review Manager V.5.4.1 (RevMan для Windows 2020, Северный Кокрейновский центр, Копенгаген, Дания). Обновлен сетевой метаанализ с использованием частотной модели с помощью статистического пакета netmeta (V.0.9–0, https://cran.r‑project.org/web/packages/netmeta/index. html) в R (V.4.0.2). Сетевой метаанализ обычно предоставляет более точную оценку по сравнению с результатами стандартного метаанализа, основанного на исследованиях^{182, 183}. Он также позволяет ранжировать методы лечения для обоснования клинических решений¹⁸⁴ в соответствии с оценкой P (от 0 до 1), при этом более высокие значения указывают на большую вероятность того, что лечение будет оценено как лучшее¹⁸⁵. Для метаанализа, основанного на исследованиях, и сетевого метаанализа авторы объединяли данные с использованием модели случайных эффектов, чтобы обеспечить более консервативную оценку эффективности отдельных методов лечения¹⁸⁶, и оценивали неоднородность с использованием статистики I2 , значения находились в диапазоне от 0% до 100%, где 0% означает отсутствие наблюдаемой неоднородности, а более высокие значения указывают на увеличивающуюся неоднородность. Значение ≤50% выбрано для представления низких уровней неоднородности¹⁸⁷.

Клетчатка и диетическая терапия

У более 80% пациентов с СРК регистрируются симптомы, связанные с пищей, особенно с ферментируемыми углеводами и жирами^{188, 189}. У пациентов с нежелательными реакциями на пищевые продукты отмечаются более тяжелые желудочно-кишечные симптомы, ассоциированные с ними субъективные жалобы на костно-мышечную боль и хроническую утомляемость, а также снижение качества жизни, по сравнению с пациентами без повышенной чувствительности к пищевым продуктам^189–191. Таким образом, большинство пациентов с СРК заинтересованы в изучении вариантов диетического питания, при этом более 60% хотят знать, каких продуктов им следует избегать, и до 70% изменили свой рацион¹⁹². Существует множество механизмов, посредством которых пища может вызывать симптомы у пациентов с СРК, включая первичные эффекты (например, осмотические, химические, иммунологические, механические или нейроэндокринные) и вторичные эффекты (например, побочные продукты ферментации, изменения рН внутри просвета кишечника или влияние на микробиом кишечника)^{193, 194}.

Пациенты могут попытаться подбирать диету на основе тестов, которые свидетельствуют о потенциальной пищевой непереносимости. В предыдущем РКИ с участием 150 пациентов с СРК и положительным результатом анализа на антитела IgG к пищевым продуктам показано значимное уменьшение выраженности симптомов у пациентов в группе элиминационной диеты («истинное исключение») по сравнению контрольной группой («имитация исключения»)¹⁹⁵. Однако эффект был слабо выражен, и существуют опасения относительно низкой специфичности и применимости тестирования на антитела IgG¹⁹⁶. Например, антитела IgG к дрожжам регистрировались у 87% пациентов, однако они редко являются причиной симптомов после пробы с повторным назначением диеты^{195, 196}. Таким образом, применение элиминационной диеты на основе наличия антител IgG не рекомендуется. Хотя в ряде исследований отмечалась потенциальная пищевая непереносимость посредством использования теста на лейкоцитарный антиген в образцах периферической крови или выполнения конфокальной лазерной эндомикроскопии в режиме реального времени, данные требуют дальнейшего подтверждения^{68 197}.

В клинической практике в последнее десятилетие наблюдается возрастающий интерес к применению 3 вариантов диет при СРК: традиционные диетические рекомендации, диета с низким содержанием FODMAP и безглютеновая диета. Из них традиционные диетические рекомендации рассматриваются в качестве первой линии и основаны на руководствах NICE и Британской диетической ассоциации (BDA)^{198, 199}. Принципы, которые не требуют формального диетического подхода, включают принятие здоровых моделей питания, как например регулярное питание, поддержание адекватного питания, ограничение потребления алкоголя и кофеина, включение в рацион клетчатки и снижение потребления жирной и острой пищи. Однако доказательства в данном случае основаны на сочетании клинического опыта и потенциальных механизмов, посредством которых продукты питания могут вызывать желудочно-кишечные симптомы при СРК, а не на данных РКИ этого подхода по сравнению с контрольными схемами лечения. Что касается клетчатки, в систематическом обзоре и метаанализе 15 РКИ с участием 946 пациентов показана ее польза при СРК (ОР сохраняющихся симптомов = 0,87; 95% ДИ от 0,80 до 0,94) (дополнительный рисунок 1 онлайн)¹⁵⁸. Однако этот эффект ограничивался применением растворимой клетчатки, такой как исфагула (ОР 0,83; 95% ДИ от 0,73 до 0,94), но не нерастворимой клетчатки, такой как пшеничные отруби, которые могут усиливать боль в животе и вздутие живота. Обычно рекомендуется начинать с низких доз растворимой клетчатки (3–4 г/сутки) и постепенно увеличивать, в зависимости от переносимости, до общей дозы 20–30 г/сутки, так как это увеличивает содержание воды в толстой кишке и объем²⁰⁰, что может усиливать боль в животе и вздутие живота.

Диета с низким содержанием FODMAP рекомендуется в качестве диеты второй линии при СРК^{10 198}. FODMAP — это группа короткоцепочечных ферментируемых углеводов, которые содержатся в различных фруктах, овощах, молочных продуктах, искусственных подсластителях и пшенице. Они увеличивают объем воды в тонкой кишке и продукцию газа в толстой кишке, а у лиц с висцеральной гиперчувствительностью вызывают желудочно-кишечные симптомы²⁰¹. Они также могут вызывать симптомы со стороны кишечника, поскольку происходит синтез жирных кислот с короткой цепью, которые снижают рН в просвете толстой кишки²⁰². Таким образом, польза диеты с низким содержанием FODMAP при СРК представляется возможной с физиологической точки зрения, и в нескольких РКИ оценивали ее эффективность при СРК. В ходе обновления предыдущего систематического обзора и метаанализа¹⁶¹ с целью информационного обеспечения этого руководства выявлено 11 исследований, в которых сравнивали применение диеты с низким содержанием FODMAP с различными вариантами контроля диеты, включая обычную диету, диету с высоким содержанием FODMAP, стандартные диетические рекомендации NICE и BDA или имитацию диетотерапии, у 658 участников. Диета с низким содержанием FODMAP ассоциировалась со снижением риска сохранения симптомов по сравнению со всеми контрольными вариантами (ОР 0,71; 95% ДИ от 0,61 до 0,83) (дополнительный рисунок 2 онлайн). Однако, как сообщалось в предыдущем мета-анализе¹⁶¹, качество доказательных данных этих исследований было очень низким из-за небольшого объема выборки, трудностями маскировки и неоднородности между исследованиями. Последнее в основном связано с использованием различных контрольных вариантов. Следует отметить, что в исследованиях, в которых применение диеты с низким содержанием FODMAP сравнивали со стандартными диетическими рекомендациями NICE и BDA, отмечалась наименьшая неоднородность, но также и наименьшая выраженность эффекта (ОР 0,82; 95% ДИ от 0,67 до 1,01), это позволяет предположить, что значение 50–70% симптоматической пользы, о которой сообщалось при применении диеты с низким содержанием FODMAP в некоторых исследованиях, может быть переоценено. Более того, в РКИ внимание было сосредоточено исключительно на начальной фазе «элиминации» при применении диеты с низким содержанием FODMAP, которая длится от 4 до 6 недель, а не на последующей фазе «возобновления» и долгосрочной фазе «персонализации». Таким образом, влияние возобновления потребления FODMAP на толерантность к симптомам СРК неясно, хотя имеются результаты открытых исследований, в которых сообщалось, что долгосрочная эффективность адаптированной диеты с низким содержанием FODMAP находится в диапазоне между 50% и 60%^{177 203}.

Наконец, некоторые пациенты с СРК сообщают о симптоматической пользе безглютеновой диеты, несмотря на отсутствие объективных признаков целиакии²⁰⁴. В предыдущих систематическом обзоре и метаанализе выявлено только 2 РКИ¹⁶¹ с участием 111 пациентов, и отмечалось, что, хотя применение безглютеновой диеты ассоциировалось с уменьшением выраженности общих симптомов по сравнению с контрольной диетой, результат не был статистически значимым (ОР 0,42; 95% ДИ от 0,11 до 1,55). Таким образом, получено недостаточно доказательных данных для рутинной рекомендации применения безглютеновой диеты при СРК, хотя, учитывая ее широкую популярность, необходимы дальнейшие РКИ. Также высказано предположение о том, что клиническая польза безглютеновой диеты в основном обусловлена не удалением глютена как такового, а скорее снижением содержания фруктана, который относится к FODMAP, в рационе в результате исключения пшеницы^{205 206}. Будущие исследования прямого сравнения безглютеновой диеты с диетой с низким содержанием FODMAP в отношении эффективности, удобства применения, стоимости и приемлемости могут лучше информировать пациентов о выборе.

Проблемы, связанные с соблюдением диеты с низким содержанием FODMAP, в отличие от стандартных диетических рекомендаций, включают необходимость ее введения врачом-диетологом с последующим тщательным мониторингом, чтобы избежать дефицита питательных веществ или развития чрезмерно ограничительных привычек питания^207–209. Последнее подчеркивает важность выявления пациентов с высоким риском такого поведения, прежде чем рекомендовать указанную диету^207–209. Это возможно с использованием простых опросников по расстройствам пищевого поведения (например, SCOFF). Их следует применять с осторожностью, проявляя участие, чтобы выявить лиц с высоким уровнем психологического дистресса^{210 211}. Более того, диета с низким содержанием FODMAP может вызывать негативные изменения микробиоты кишечника с уменьшением количества бифидобактерий и общего числа бактерий²¹², хотя долгосрочные последствия этих проявлений неизвестны. Будущие исследования должны быть направлены на выявление имеющих практическое значение биомаркеров, которые могут помочь прогнозировать ответ на данный вариант диеты. Предварительные данные свидетельствуют о том, что ответ на диету с низким содержанием FODMAP можно прогнозировать по исходному фекальному бактериальному профилю и метаболической активности, тогда как при применении безглютеновой диеты возможен положительный эффект у пациентов с наличием сывороточных антиглиадиновых антител^213–215.

Рекомендации

► Диетические рекомендации первой линии следует предлагать всем пациентам с СРК (рекомендация: сильная, качество доказательств: слабое).

► Использование пищевых элиминационных диет на основе определения антител IgG не рекомендуется у пациентов с СРК (рекомендация: сильная, качество доказательств: умеренное).

► Растворимая клетчатка, например, исфагула, является эффективным средством для лечения общих симптомов и боли в животе у пациентов с СРК, однако следует избегать приема нерастворимой клетчатки (например, пшеничных отрубей), поскольку при этом возможно обострение симптомов. Начинать прием растворимой клетчатки следует с низкой дозы (3–4 г/сутки) и повышать ее постепенно, чтобы избежать вздутия живота (рекомендация: сильная; качество доказательств: умеренное).

► Диета с низким содержанием ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов и моносахаридов и полиолов в качестве диетотерапии второй линии является эффективным средством лечения общих симптомов и болей в животе при СРК, но ее выполнение должно осуществляться под наблюдением квалифицированного диетолога и ферментируемых олигосахаридов, дисахаридов и моносахариды и полиолы следует возобновить в зависимости от переносимости (рекомендация: слабая, качество доказательств очень низкое).

► Безглютеновая диета не рекомендуется при СРК (рекомендация: слабая, качество доказательств: очень низкое).

Пробиотики

У пациентов с СРК и здоровых людей фекальный микробиом может значимо отличаться²¹⁶. Гипотеза о том, что это может быть отчасти связано с патофизиологическими механизмами, вызвала интерес к тому, можно ли использовать пробиотики, которые представляют собой живые или аттенуированные микроорганизмы, которые могут оказывать положительные эффекты у человека, для изменения микробиома, уменьшения выраженности симптомов. Авторы обновили предыдущий метаанализ 37 РКИ¹⁵⁸, включив данные 8 новых исследований^166–173, в которых рандомизировано 6352 пациента. Анализ в подгруппах в зависимости от типа применяемого пробиотика (когда проводилось более 1 исследования конкретной группы пробиотиков) показал значимое влияние комбинаций пробиотиков на общие симптомы или боль в животе (ОР 0,79; 95% ДИ от 0,70 до 0,89), Lactobacillus (ОР 0,75; 95% ДИ от 0,60 до 0,94), Bifidobacterium (ОР 0,80; 95% ДИ от 0,70 до 0,91) и Escherichia (ОР 0,86; 95% ДИ от 0,79 до 0,93) (дополнительный рисунок 3 онлайн). Частота нежелательных явлений была схожей в группах пробиотиков и плацебо. Различия в дизайне исследований, применяемых штаммах и видах пробиотиков, а также неоднородность между исследованиями затрудняют предоставление конкретных рекомендаций. Тем не менее, целесообразно рекомендовать пациентам, которые желают попробовать применять пробиотики, принимать их до 12 недель и в случае, если уменьшения выраженности симптомов не наблюдается, прекратить лечение.

Рекомендации

► Пробиотики как группа могут быть эффективным средством для лечения общих симптомов и болей в животе у пациентов с СРК, однако не представляется возможным рекомендовать конкретный вид или штамм. Целесообразно рекомендовать пациентам, которые желают попробовать применять пробиотики, принимать их до 12 недель и в случае, если уменьшения выраженности симптомов не наблюдается, прекратить их применение (рекомендация: слабая, качество доказательств: очень низкое).

Препараты первой линии для лечения СРК

Лоперамид — синтетический агонист μ-опиоидных рецепторов, который снижает активность мышечно-кишечного сплетения, тем самым замедляя пассаж содержимого кишечника и усиливая реабсорбцию воды. Предыдущий систематический обзор выявил только 2 РКИ применения лоперамида у пациентов с СРК-Д и СРК-С с участием 42 пациентов¹⁶⁰. Хотя препарат положительно влиял на частоту и консистенцию стула, эффекта в отношении общих симптомов не отмечалось (ОР 0,44; 95% ДИ от 0,14 до 1,42). Частота нежелательных явлений при применении лоперамида и плацебо в этих исследованиях была схожей. Однако в клинической практике часто возникают побочные эффекты: боль в животе, вздутие живота, тошнота и запор, что может ограничивать переносимость. Тщательное титрование дозы может улучшить переносимость.

Спазмолитические препараты — одни из наиболее часто применяемых безрецептурных препаратов для лечения СРК, их можно разделить на антимускариновые средства и средства, расслабляющие гладкую мускулатуру. Антимускариновые препараты, включая дицикловерин, пропантелин, отилония бромид и гиосцина бутилбромид, замедляют моторику кишечника, тогда как алверин и мебеверин являются релаксантами гладкой мускулатуры кишечника прямого действия. Предполагаемый механизм действия этих препаратов основан на гипотезе, согласно которой некоторые симптомы СРК обусловлены желудочно-кишечными спазмами и нарушениями моторики, которые устраняют спазмолитические препараты²¹⁷. Предыдущий метаанализ выявил 26 РКИ с участием 2811 пациентов, в которых сравнивали 13 различных спазмолитических препаратов с плацебо¹⁶⁰. Несмотря на значимую неоднородность между исследованиями, предположительно обусловленную различиями в изучаемых спазмолитических препаратах, отборе пациентов и дизайне исследования, у меньшего количества пациентов, получавших спазмолитические препараты, отмечались стойкие общие симптомы или боль в животе (ОР 0,65; 95% ДИ от 0,56 до 0,76) (дополнительный рисунок 4 онлайн). Тем не менее, полученные данные следует интерпретировать с осторожностью, учитывая неоднородность между результатами исследований и различными изучаемыми конечными точками. Кроме того, в большинстве исследований участвовали неотобранные пациенты с СРК, поэтому неясно, приводит ли предполагаемое снижение моторики желудочно-кишечного тракта с помощью спазмолитических препаратов к уменьшению диареи. Доступ к некоторым из этих препаратов ограничен, хотя гиосцина бутилбромид является широко доступным; объединенные результаты 3 РКИ с участием 426 пациентов продемонстрировали эффективность (ОР 0,63; 95% ДИ от 0,51 до 0,78) (дополнительный рисунок 4 онлайн)¹⁶⁰. Напротив, в этом метаанализе ни альверин, ни мебеверин не продемонстрировали пользы по сравнению с плацебо. Общая частота нежелательных явлений была значимо выше при применении спазмолитических препаратов по сравнению с плацебо; особенно сухость во рту, нарушение зрения и головокружение¹⁶⁰.

Масло мяты перечной — еще одно популярное безрецептурное средство для лечения СРК. Хотя механизм полностью не изучен, предполагаемое спазмолитическое действие связано с блокадой кальциевых каналов L-ментолом²¹⁸. Эффективность оценивали в метаанализе 8 РКИ с участием 823 пациентов¹⁶². С точки зрения общих симптомов или боли в животе масло мяты перечной было более эффективным, чем плацебо (ОР 0,58; 95% ДИ от 0,34 до 0,98) (дополнительный рисунок 5 онлайн). Следует подчеркнуть, что в этих исследованиях использовали специальные лекарственные формы масла мяты перечной. Таким образом, их результаты нельзя экстраполировать на другие лекарственные формы, и в крупнейшем на сегодняшний день исследовании, включенном в этот метаанализ, в котором использовали 2 лекарственные формы масла мяты перечной с различным высвобождением (тонкая кишка по сравнению с подвздошной и ободочной кишкой), не отмечалось пользы по сравнению с плацебо для первичной конечной точки²¹⁹. Кроме того, низкое качество исследований, отсутствие последовательного применения Римских критериев для определения СРК и неоднородность между РКИ ограничивают надежность данных. Также отсутствует информация о том, при каком подтипе СРК польза была бы наибольшей. В целом, нежелательные явления при приеме масла мяты перечной регистрировались не чаще, чем при приеме плацебо¹⁶⁰, хотя пациенты могут сообщать о симптомах гастроэзофагеального рефлюкса вследствие воздействия на нижний пищеводный сфинктер. Сравнение масла мяты перечной и спазмолитических препаратов с другими незарегистрированными или «стандартными» методами лечения СРК, включая применение исфагулы и нейромодуляторов взаимосвязи кишечник-мозг, в сетевом метаанализе указывает на то, что по общим симптомам масло мяты перечной ранжируется первым, а применение спазмолитических препаратов — третьим, оба варианта превосходят плацебо (дополнительный рисунок 6 онлайн)¹⁵⁷. С точки зрения влияния на боль в животе применение спазмолитических препаратов ранжируется вторым, а масло мяты перечной — третьим (дополнительный рисунок 7 онлайн). И в этом случае оба варианта были значимо эффективнее по сравнению с плацебо.

Текущее руководство NICE по лечению СРК указывает на то, что пациентов с СРК-З можно лечить слабительными средствами, рекомендуя титрование дозы в зависимости от симптомов¹⁰. Хотя и стимулирующие, и осмотические слабительные средства эффективны при лечении хронических идиопатических запоров²²⁰, только последние оценивали в 2 РКИ применения препаратов полиэтиленгликоля с участием 181 пациента с СРК-З^{221 222}. В одном исследовании не отмечалось значимого влияния ни на боль в животе, ни на количество опорожнений кишечника²²¹, а во втором значимо увеличивалось количество опорожнений кишечника, но без уменьшения боли в животе²²². Препараты полиэтиленгликоля, как правило, хорошо переносились, при этом боль в животе была наиболее частым нежелательным явлением. Долгосрочная эффективность применения осмотических слабительных средств при СРК-З не изучена, так как продолжительность обоих исследований составляла всего 4 недели.

Рекомендации

► Лоперамид может быть эффективным средством лечения диареи при СРК. Однако часто возникают боль в животе, вздутие живота, тошнота и запор, что может ограничивать переносимость. Этого можно избежать путем тщательного подбора дозы (рекомендация: сильная; качество доказательств: очень низкое).

► Некоторые спазмолитические препараты могут быть эффективным средством для лечения общих симптомов и боли в животе у пациентов с СРК. Сухость во рту, нарушение зрения и головокружение являются частыми побочными эффектами (рекомендация: слабая, качество доказательств: очень низкое).

► Масло мяты перечной может быть эффективным средством для лечения общих симптомов и боли в животе у пациентов с СРК. Гастроэзофагеальный рефлюкс является частым побочным эффектом (рекомендация: слабая, качество доказательств: очень низкое).

► Препараты полиэтиленгликоля могут быть эффективным средством лечения запоров у пациентов с СРК. Боль в животе является частым побочным эффектом (рекомендация: слабая; качество доказательств: очень низкое).

Нейромодуляторы взаимосвязи кишечник-мозг

Считается, что дисфункция в пределах двунаправленной оси кишечник-мозг играет важную роль в возникновении и поддержании симптомов СРК. Хотя СРК часто считают функциональным нарушением со стороны желудочно-кишечного тракта, определение этого состояния изменено на нарушение взаимодействия кишечник-мозг³². У пациентов с СРК часто отмечаются сопутствующие тревога и депрессия¹¹⁹ и они также являются факторами риска последующего развития СРК у здоровых людей³¹. Указанное, наряду с периферическим воздействием на функцию желудочно-кишечного тракта²²³, служит частичным обоснованием применения нейромодуляторов взаимодействия кишечник-мозг, таких как ТЦА и СИОЗС. В метаанализе 12 РКИ применения ТЦА с участием 787 пациентов эти препараты превосходили плацебо с точки зрения общих симптомов или боли в животе (ОР 0,65; 95% ДИ от 0,55 до 0,77) (дополнительный рисунок 8 онлайн) и с точки зрения только боли в животе (ОР 0,59; 95% ДИ от 0,42 до 0,83) (дополнительный рисунок 9 онлайн)¹⁵⁹. СИОЗС также были более эффективны с точки зрения общих симптомов или боли в животе (ОР 0,68; 95% ДИ от 0,51 до 0,91) (дополнительный рисунок 8 онлайн), но не только боли в животе (дополнительный рисунок 9 онлайн); среди 7 исследований, в которых принимали участие только 356 пациентов, отмечалась значимая неоднородность¹⁵⁹. Частота нежелательных явлений была значимо выше среди пациентов, получавших ТЦА или СИОЗС, наиболее частыми были сонливость и сухость во рту¹⁵⁹. Влияние этих препаратов на характер стула менее ясно, поскольку в очень немногих исследованиях набор участников ограничивался определенной подгруппой пациентов.

Другие нейромодуляторы взаимосвязи кишечник-мозг включают ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСиН), как например дулоксетин, или препараты, действующие на α2δ-лиганд кальциевых каналов, включая прегабалин. РКИ по изучению применения ИОЗСиН при СРК не проводилось, хотя из серии случаев получены доказательные данные того, что дулоксетин может уменьшать выраженность симптомов и улучшать качество жизни^{224 225}, а также существуют убедительные научные данные для применения ИОЗСиН при других хронических нарушениях, сопровождающихся болевым синдромом, таких как фибромиалгия и боль в нижней части спины²²⁶. При применении прегабалина уменьшалась висцеральная гиперчувствительность в одном небольшом исследовании²²⁷, а в недавнем РКИ с участием 85 пациентов с СРК 12-недельный прием прегабалина по 225 мг два раза в сутки приводил к значимому уменьшению выраженности общих симптомов, уменьшению боли в животе, диареи и вздутия живота по сравнению с плацебо²²⁸. Нечеткость зрения, головокружение и изменение чувствительности чаще отмечались при приеме прегабалина. Тем не менее, требуется проведение дополнительных РКИ, а в некоторых странах прегабалин относится к препаратам строгого учета. В сетевом метаанализе, оценивающем относительную эффективность модуляторов взаимодействия кишечник-мозг по сравнению с другими незарегистрированными или «стандартными» методами лечения¹⁵⁷, применение ТЦА ранжируется вторым и первым по влиянию на общие симптомы и боль в животе соответственно и более эффективно в сравнении с плацебо (дополнительные рисунки 6 и 7 онлайн). Напротив, применение СИОЗС ранжируется пятым и четвертым с точки зрения общих симптомов и боли в животе соответственно, а прегабалин ранжируется шестым по общим симптомам, при этом ни для одного из видов лечения не отмечалось пользы по сравнению с плацебо в этих исследованиях.

Целесообразно рассмотреть возможность применения ТЦА второй линии для лечения общих симптомов или болей в животе или СИОЗС второй линии для лечения общих симптомов или при сопутствующей тревоге²²⁶. Их могут предлагать врачи общей практики, в зависимости от осведомленности о применении препарата и опыта. Обоснование применения нейромодуляторов взаимосвязи кишечник-мозг, а также профиль их побочных эффектов необходимо тщательно объяснять пациенту в контексте СРК как нарушения взаимодействия кишечник-мозг²²⁶. Следует подчеркнуть, что эти препараты применяют в низких дозах ввиду их болеутоляющих свойств и периферического воздействия на функцию желудочно-кишечного тракта, а не в дозах, которые используют для лечения частых психических расстройств. ТЦА следует принимать вечером перед сном из-за их седативного эффекта, они могут также улучшать структуру сна. Пациента следует предупредить о том, что для потенциальной пользы препарата требуется определенное время, и что побочные эффекты, такие как сонливость, характеризуются тенденцией к уменьшению после первых 1 или 2 недель лечения. Начинать терапию следует с низкой дозы (например, амитриптилин 10 мг один раз в сутки) и относительно медленно титровать с шагом 10 мг до максимальной дозы 30–50 мг один раз в сутки, с последующим наблюдением для оценки эффективности и переносимости. В случае положительного эффекта прием препаратов, вероятно, будет продолжаться как минимум 6–12 месяцев, а в некоторых случаях он может быть даже более длительным.

Рекомендации

► Трициклические антидепрессанты, которые используют в качестве нейромодуляторов оси кишечник-мозг, являются эффективными препаратами второй линии для лечения общих симптомов и боли в животе у пациентов с СРК. Терапию данными препаратами можно начинать в рамках первичной или вторичной медицинской помощи, но требуется тщательное обоснование необходимости их применения, также следует предупредить пациентов о профиле их побочных эффектов. Начинать терапию следует с низкой дозы (например, амитриптилин 10 мг один раз в сутки) и медленно титровать до максимальной дозы 30–50 мг один раз в сутки (рекомендация: сильная, качество доказательств: умеренное).

► Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, которые используют в качестве нейромодуляторов оси кишечник-мозг, могут быть эффективными препаратами второй линии для лечения общих симптомов у пациентов с СРК. Как и в случае применения трициклических антидепрессантов, терапию данными препаратами можно начинать в рамках первичной или вторичной медицинской помощи, но требуется тщательное обоснование необходимости их применения, также следует предупредить пациентов о профиле их побочных эффектов (рекомендация: слабая, качество доказательств: низкое).

Препараты второй линии для лечения СРК-Д

Для пациентов с СРК-Д, у которых не отмечается уменьшения выраженности симптомов при применении противодиарейных препаратов, в рамках вторичной медицинской помощи доступны несколько зарегистрированных методов лечения. Элуксадолин является агонистом μ-опиоидных и κ-опиоидных рецепторов, а также антагонистом δ-опиоидных рецепторов, зарегистрированным для лечения СРК-Д. Препарат замедляет пассаж по кишечнику и уменьшает висцеральную гиперчувствительность²²⁹. Данные метаанализа (4 РКИ с участием 3122 пациентов) показали, что препарат при применении в дозе 75 мг два раза в сутки и в дозе 100 мг два раза в сутки превосходил плацебо при использовании одобренной FDA комбинированной конечной точки для СРК-Д, включающей улучшение по показателям: боль в животе и консистенция стула (ОР 0,89; 95% ДИ от 0,84 до 0,94 и ОР 0,87; 95% ДИ от 0,83 до 0,91 соответственно) (дополнительный рисунок 10 онлайн), общие симптомы и консистенция стула (дополнительные рисунки 11 и 12 онлайн)¹⁵³. Элуксадолин в дозе 100 мг два раза в сутки также превосходил плацебо для боли в животе (дополнительный рисунок 13 онлайн). Нежелательные явления включали запор, тошноту и головную боль, а частота нежелательных явлений, приводящих к выбыванию из исследования, были значимо выше при применении активного препарата, чем плацебо. Сообщалось о серьезных нежелательных явлениях, включая панкреатит и спазм сфинктера Одди, которые наблюдались у 0,5% пациентов в этих исследованиях²³⁰. Применение препарата противопоказано у пациентов с наличием в анамнезе дисфункции сфинктера Одди или холецистэктомии, алкогольной зависимостью, панкреатитом или тяжелым нарушением функции печени. Хотя препарат зарегистрирован для лечения СРК-Д, во многих странах он недоступен.

Препараты, действующие как антагонисты 5-HT₃-рецепторов, также зарегистрированы для лечения СРК-Д. К ним относятся алосетрон и рамосетрон, которые замедляют пассаж по желудочно-кишечному тракту, снижают висцеральную гиперчувствительность и изменяют ректальную податливость^231‑233. В предыдущем мета-анализе¹⁵³ как алосетрон в дозе 1 мг два раза в сутки, так и рамосетрон в дозе 2,5 мкг или 5 мкг один раз в сутки превосходили плацебо по различным конечным точкам, включая комбинированную конечную точку FDA для СРК-Д (3 РКИ применения алосетрона в дозе 1 мг два раза в сутки, 787 пациентов, ОР 0,69; 95% ДИ от 0,60 до 0,80; и 1 РКИ применения рамосетрона в дозе 2,5 мкг один раз в сутки, 348 пациентов, ОР 0,78; 95% ДИ от 0,67 до 0,91) (дополнительный рисунок 10 онлайн). Оба препарата также были более эффективны, чем плацебо, с точки зрения общих симптомов, боли в животе и консистенции стула (дополнительные рисунки 11–13 онлайн). Нежелательные явления включали запор, тошноту и головную боль; нежелательные явления чаще регистрировались у пациентов в группах обоих препаратов, чем в группе плацебо. Алосетрон был отозван с рынка в 2001 г. в связи с регистрацией сообщений об ишемическом колите²³⁴. Тем не менее, его применение возобновили в США в рамках стратегии оценки и снижения рисков в более низкой дозе 0,5 мг два раза в сутки для лечения пациенток с тяжелым СРК-Д. Частота ишемического колита, регистрируемая с момента возобновления применения препарата, аналогична фоновой частоте у пациенток с СРК²³⁵. Рамосетрон доступен только в странах Азии¹⁵³. Сообщений об ишемическом колите, ассоциированном с применением препарата, не регистрировалось. Вследствие ограниченной доступности как алосетрона, так и рамосетрона, были проведены РКИ применения ондансетрона, широко доступного антагониста 5‑HT₃ -рецепторов с робастным профилем безопасности. В небольшом перекрестном исследовании ондансетрона с титрованием дозы с 4 мг один раз в сутки до максимальной дозы 8 мг три раза в сутки показана значимо более высокая частота улучшения показателей императивность, вздутие живота и консистенция стула, но не показателя боль в животе²³⁶. В последующем РКИ бимодального высвобождения ондансетрона 12 мг один раз в сутки также отмечалось превосходство над плацебо с точки зрения улучшения показателя консистенция стула, но не показателя боль в животе¹⁷⁸. Запор является наиболее частым побочным эффектом. Ожидаются результаты РКИ в параллельных группах²³⁷.

Эффективность рифаксимина, неабсорбируемого антибиотика, также изучали при СРК-Д, исходя из того, что нарушения в микробиоте желудочно-кишечного тракта отчасти могут быть причиной появления симптомов. В метаанализе 2 РКИ¹⁵³, в которых принимали участие 1260 пациентов, рифаксимин в дозе 550 мг 3 раза в сутки в течение 14 дней был более эффективен, чем плацебо, для комбинированной конечной точки FDA для СРК-Д (ОР 0,92; 95% ДИ от 0,86 до 0,98) (дополнительный рисунок 10 онлайн) и только для показателя консистенция стула (дополнительный рисунок 12 онлайн), но не для показателей общие симптомы или боль в животе (дополнительные рисунки 11 и 13 онлайн). Головная боль была наиболее частым нежелательным явлением, но при применении рифаксимина побочные эффекты регистрировались не чаще, чем в группе плацебо. Вследствие умеренной эффективности и опасений по поводу возможных нежелательных явлений (включая инфекцию Clostridium difficile и резистентность бактерий) при повторных курсах рифаксимина, одобрения FDA не ожидалось. Поэтому было проведено последующее исследование «повторного лечения». В этом РКИ пациенты получали рифаксимин в открытом режиме, а затем были рандомизированы для 2 повторных 14-дневных курсов рифаксимина или плацебо, если у них отмечался рецидив симптомов. У значимо большей доли пациентов отмечалось уменьшение выраженности общих симптомов при приеме рифаксимина после каждого курса лечения, проблем безопасности не наблюдалось²³⁸. В настоящее время препарат зарегистрирован для лечения СРК-Д в США, но недоступен для этого показания во многих странах.

В сетевом метаанализе, сравнивающем относительную эффективность всех этих зарегистрированных методов лечения СРК-Д по различным конечным точкам¹⁵³, показано, что применение алосетрона в дозе 1 мг два раза в сутки ранжируется первым для комбинированной конечной точки FDA для СРК-Д и общих симптомов (дополнительные рисунки 10 и 11 онлайн), при этом применение рамосетрона в дозе 2,5 мкг один раз в сутки ранжируется вторым. Для комбинированной конечной точки FDA применение алосетрона превосходило все виды лечения, за исключением применения рамосетрона в дозе 2,5 мкг один раз в сутки. Для показателя боль в животе применение рамосетрона в дозе 2,5 мкг один раз в сутки и в дозе 5 мкг один раз в сутки ранжируется первым и вторым соответственно (дополнительный рисунок 13 онлайн). Наконец, для показателя консистенция стула применение алосетрона в дозе 1 мг два раза в сутки ранжируется первым, а применение рамосетрона в дозе 5 мкг один раз в сутки — вторым (дополнительный рисунок 12 онлайн).

Рекомендации

► Элуксадолин, препарат со смешанной активностью в отношении опиоидных рецепторов, является эффективным препаратом второй линии для лечения СРК с диареей в рамках вторичной медицинской помощи. Его применение противопоказано у пациентов с наличием в анамнезе дисфункции сфинктера Одди или холецистэктомии, алкогольной зависимостью, панкреатитом или тяжелым нарушением функции печени, а отсутствие препарата может ограничивать возможность его применения (рекомендация: слабая, качество доказательств: умеренное).

► Антагонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина 3 являются эффективными препаратами второй линии для лечения СРК с диареей в рамках вторичной медицинской помощи. Алосетрон и рамосетрон недоступны во многих странах; обоснованной альтернативой является применение ондансетрона при титровании дозы с 4 мг один раз в сутки до максимальной дозы 8 мг три раза в сутки. Запор является наиболее частым побочным эффектом. Этот класс препаратов, по-видимому, является наиболее эффективным для лечения СРК с диареей (рекомендация: слабая, качество доказательств: от умеренного до высокого).

► Неабсорбируемый антибиотик рифаксимин является эффективным препаратом второй линии для лечения СРК с диареей в рамках вторичной медицинской помощи, хотя его влияние на купирование боли в животе ограничено. Препарат зарегистрирован для лечения СРК с диареей в США, но недоступен при данном показании во многих странах (рекомендация: слабая, качество доказательств: умеренное).

Препараты второй линии для лечения СРК-З

У пациентов с СРК-З при отсутствии уменьшения выраженности симптомов на фоне применения слабительных средств следует рассмотреть возможность перехода к препаратам второй линии в рамках вторичной медицинской помощи. Они подразделяются на 2 основных класса: стимуляторы секреции и агонисты 5‑HT₄-рецепторов. Стимуляторы секреции, включая линаклотид, любипростон, плеканатид и тенапанор, активируют ионные каналы на интралюминальной поверхности энтероцитов, что приводит к оттоку ионов и воды в просвет кишечника, размягчая стул и ускоряя пассаж^{239 240}. Линаклотид представляет собой пептид, который действует как агонист гуанилатциклазы-С. Лубипростон — производное простагландина E₁, который активирует хлоридные каналы 2 типа. Плеканатид — еще один агонист гуанилатциклазы-С, который связывается рН-зависимым образом, в отличие от линаклотида, таким образом, большая часть его активности ограничивается проксимальным отделом тонкой кишки²⁴¹. Тенапанор представляет собой низкомолекулярный ингибитор натрий-водородного обменника-3 желудочно-кишечного тракта. Агонисты 5‑HT₄-рецепторов, как например тегасерод, обладают прокинетическими эффектами, а также ускоряют пассаж²⁴². Вздутие живота — симптом, вызывающий особое беспокойство у пациентов с СРК-З⁴⁶. Влияние всех указанных препаратов, за исключением плеканатида, на данный симптом оценивали в ряде РКИ.

В обновленных данных предшествующего метаанализа¹⁵⁵ отмечалось превосходство линаклотида в дозе 290 мкг один раз в сутки в сравнении с плацебо в 5 РКИ, в которых принимали участие 3193 пациента, для комбинированной конечной точки FDA для СРК-З, включавшей уменьшение боли в животе и увеличение на ≥1CSBM в неделю по сравнению с исходным уровнем (ОР 0,82; 95% ДИ от 0,78 до 0,87) (дополнительный рисунок 14 онлайн), только боли в животе (дополнительный рисунок 15 онлайн) и увеличения на ≥1 CSBM в неделю по сравнению с исходным уровнем (дополнительный рисунок 16 онлайн). Препарат также превосходил плацебо с точки зрения уменьшения вздутия живота в 4 исследованиях с участием 3061 пациента (дополнительный рисунок 17 онлайн). Нежелательные явления значимо чаще возникали при применении линаклотида в дозе 290 мкг один раз в сутки, при этом диарея регистрировалась наиболее часто. Лубипростон в дозе 8 мкг два раза в сутки превосходил плацебо как для комбинированной конечной точки FDA для СРК-З (ОР 0,87; 95% ДИ от 0,78 до 0,96) (дополнительный рисунок 14 онлайн), так и для только боли в животе (дополнительный рисунок 15 онлайн) в этом мета-анализе с использованием апостериорного анализа данных 2 РКИ фазы III, в которых принимали участие 452 пациента¹⁵⁵. Препарат превосходил плацебо с точки зрения вздутия живота в этих 2 РКИ (дополнительный рисунок 17 онлайн). Нежелательные явления в группе лубипростона регистрировались не чаще, за исключением тошноты. В том же метаанализе¹⁵⁵ плеканатид в дозе 3 мкг один раз в сутки и 6 мкг один раз в сутки превосходил плацебо для комбинированной конечной точки FDA (ОР 0,88; 95% ДИ от 0,82 до 0,94 для 3 мкг один раз в сутки в 3 РКИ с участием 1632 пациентов и ОР 0,87; 95% ДИ от 0,81 до 0,93 для 6 мкг один раз в сутки в 2 РКИ с участием 1461 пациента) (дополнительный рисунок 14 онлайн) и только боли в животе (дополнительный рисунок 15 онлайн), но не для увеличения на ≥1 CSBM в неделю по сравнению с исходным уровнем (дополнительный рисунок 16 онлайн). Нежелательные явления значимо чаще отмечались при применении плеканатида в дозе 3 мкг один раз в сутки по сравнению с плацебо, а диарея значимо чаще регистрировалась при применении обеих доз. Наконец, в этот метаанализ были включены 3 РКИ применения тенапанора в дозе 50 мг два раза в сутки, в которых принимали участие 1428 пациентов¹⁵⁵. Значение ОР для комбинированной конечной точки FDA по сравнению с плацебо составило 0,85 (95% ДИ от 0,79 до 0,92) (дополнительный рисунок 14 онлайн). Препарат также был более эффективен, чем плацебо, с точки зрения боли в животе (дополнительный рисунок 15 онлайн) и увеличения на ≥1 CSBM в неделю по сравнению с исходным уровнем (дополнительный рисунок 16 онлайн). К тому же препарат с большей вероятностью уменьшал вздутие живота, чем плацебо, в 3 иследованиях с участием 1428 пациентов (дополнительный рисунок 17 онлайн). За исключением диареи, вероятность нежелательных явлений при применении препарата была не выше, чем в группе плацебо.

Предыдущий метаанализ 11 РКИ показал, что тегасерод превосходил плацебо при применении для лечения СРК-З у 9242 пациентов (ОР 0,85; 95% ДИ от 0,80 до 0,90) (дополнительный рисунок 18 онлайн)¹⁶³. Диарея была наиболее частым нежелательным явлением, вероятность ее развития была значимо выше, чем в группе плацебо. Вследствие небольшого прироста количества цереброваскулярных и сердечно-сосудистых ишемических явлений у пациентов, принимавших препарат, в 2007 г. он был отозван с рынка. Применение тегасерода возобновлено в США в 2018 г. для лечения пациентов женского пола в возрасте <65 лет с СРК-З без имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний на основе результатов апостериорного анализа 3 крупных исследований, в которых сообщалось об эффективности на основании комбинированной конечной точкой FDA для СРК‑З. В метаанализе с использованием данных этих 3 исследований с участием 2472 пациентов препарат превосходил плацебо (ОР 0,85; 95% ДИ от 0,80 до 0,91) (дополнительный рисунок 14 онлайн)¹⁵⁴. Наконец, тегасерод превосходил плацебо с точки зрения вздутия живота в 4 РКИ с участием 5132 пациентов (дополнительный рисунок 17 онлайн). Хотя прукалоприд, который является высокоселективным агонистом 5‑HT₄-рецепторов, не характеризующимся наличием проблем сердечно-сосудистой или цереброваскулярной безопасности, эффективен при лечении хронического идиопатического запора²²⁰, до настоящего времени не проводилось РКИ при СРК-З.

Сетевой метаанализ, в ходе которого оценивали относительную эффективность стимуляторов секреции и тегасерода в 18 РКИ с участием 10 638 пациентов, показал, что все препараты превосходили плацебо^{154 155}. Линаклотид в дозе 290 мкг один раз в сутки ранжируется первым для всех конечных точек, включая вздутие живота (дополнительные рисунки 14–16 онлайн и дополнительный рисунок 19 онлайн), но при непрямом сравнении активных методов лечения не выявлено значимых различий между отдельными препаратами и дозировками.

Рекомендации

► Линаклотид, агонист гуанилатциклазы С, является эффективным препаратом второй линии для лечения СРК с запором в рамках вторичной медицинской помощи. По-видимому, это наиболее эффективный стимулятор секреции, доступный для лечения СРК с запором, хотя диарея является частым побочным эффектом (рекомендация: сильная, качество доказательств: высокое).

► Любипростон, активатор хлоридных каналов, является эффективным препаратом второй линии для лечения СРК с запором в рамках вторичной медицинской помощи. Этот стимулятор секреции с меньшей вероятностью, чем другие, вызывает диарею. Однако пациентов следует предупреждать, что тошнота является частым побочным эффектом (рекомендация: сильная, качество доказательств: умеренное).

► Плеканатид, еще один агонист гуанилатциклазы С, является эффективным препаратом второй линии для лечения СРК с запором в рамках вторичной медицинской помощи. Диарея является частым побочным эффектом, вероятность ее развития не меньше, чем при применении линаклотида или тенапанора. Хотя препарат зарегистрирован для лечения СРК с запором в США, он пока недоступен при данном показании во многих странах (рекомендация: сильная, качество доказательств: высокое).

► Тенапанор, ингибитор натрий-водородного обмена, является эффективным препаратом второй линии для лечения СРК с запором в рамках вторичной медицинской помощи. В этом случае также диарея является частым побочным эффектом. Хотя препарат зарегистрирован для лечения СРК с запором в США, он пока недоступен при данном показании во многих странах (рекомендация: сильная, качество доказательств: высокое).

► Тегасерод, агонист рецепторов 5-гидрокситриптамина 4, является эффективным препаратом второй линии для лечения СРК с запором в рамках вторичной медицинской помощи, но недоступен за пределами США. Диарея является частым побочным эффектом (рекомендация: сильная, качество доказательств: умеренное).

Психологические методы лечения

В недавнем сетевом метаанализе РКИ психологических методов лечения СРК показано, что некоторые психологические методы лечения были более эффективными, чем контрольные методы¹⁵⁶. Тем не менее, наиболее убедительные доказательства, основанные на количестве исследований и долгосрочных исходах, касались КПТ и ориентированной на кишечник гипнотерапии¹⁵⁶, оба метода рекомендуются руководством NICE в случае отсутствия уменьшения выраженности симптомов после 12 месяцев медикаментозного лечения¹⁰.

Принципы КПТ основаны на модели 5 систем, которая указывает на то, что познание (мышление), поведение (действия), эмоции и физиология взаимодействуют в контексте более широкой среды или социальной системы. Изменяя любую из этих систем, потенциально можно изменить и другие системы (например, изменение мышления может изменить эмоции, а также физиологический ответ). Хотя существует базовый набор определенных терапевтических методов, используемых во всех вариантах КПТ, лежащие в основе методы терапии различаются в зависимости от первичного исхода. Например, если первичным исходом является снижение уровня депрессии, терапия фокусируется на увеличении времени приятной деятельности и отклонении дополнительных негативных мыслей о себе. Если исходом является снижение уровня тревоги, терапия фокусируется на избегании угрожающих ситуаций и моделей мышления, связанных с угрозой.

На основании результатов сетевого метаанализа психологических методов лечения при СРК, который включал 15 исследований применения КПТ у 1844 пациентов, сделан вывод о том, что КПТ, проводимая в нескольких форматах, была более эффективной, чем контроль, включая обучение и поддержку, стандартное лечение и контрольную группу листа ожидания (дополнительный рисунок 20 онлайн)¹⁵⁶. Очная форма КПТ (10 РКИ, 930 пациентов, ОР 0,62; 95% ДИ от 0,48 до 0,80), самостоятельно проводимая КПТ или КПТ с минимальным контактом (4 исследования, 434 пациента, ОР 0,61; 95% ДИ от 0,45 до 0,83), КПТ, проводимая психотерапевтом по телефону (1 РКИ, 373 пациента, ОР 0,50; 95% ДИ от 0,29 до 0,84) и групповая КПТ (2 исследования, 50 пациентов, ОР 0,41; 95% ДИ от 0,19 до 0,91) — все превосходили контрольную группу листа ожидания¹⁵⁶. В некоторых оценках отмечалась значимая неоднородность, что отчасти можно объяснить различиями в дизайне исследований, объеме выборки, а также включением в исследование пациентов с рефрактерным течением СРК. Анализ исследований, в которые включали только пациентов с рефрактерными симптомами, позволил уменьшить неоднородность и по-прежнему продемонстрировал эффективность КПТ в некоторых форматах (дополнительный рисунок 21 онлайн).

Другие источники неоднородности могут включать время проведения терапии. Например, в очных группах КПТ время работы психотерапевта варьировало от 5 до 12 часов. Из 2 процедур на интернет-основе в одной было 8 интерактивных онлайн-сеансов с поддержкой психотерапевта по телефону в течение 2,5 часов, а в другой — 5 онлайн-сеансов с поддержкой посредством электронной почты. Также отмечались различия в уровне навыков психотерапевтов в разных исследованиях. Большинство из них были психотерапевтами, обладающими опытом КПТ, но в некоторых исследованиях привлекали обучающихся в докторантуре, а в одном РКИ обучали проводить КПТ медицинских сестер. Различались сами протоколы КПТ. Некоторыми вносились специфические для СРК изменения в существующие протоколы психического здоровья, а другие были основаны на управлении стрессом, связанном с СРК.

В 2 самых последних и наиболее крупных РКИ использовали методику КПТ, разработанную специально для лечения СРК^{86 243}. В обоих случаях включалось: обучение относительно роли стресса в развитии СРК, методам управления стрессом, когнитивным методам для выявления и устранения неадаптивных моделей мышления, ассоциированных с СРК, так и основных убеждений, связанных с перфекционизмом, а также профилактика рецидивов. Исследование ACTIB также включало описание патофизиологических механизмов ключевых симптомов и того, как КПТ может действовать через ось кишечник-мозг⁸⁶. Другие разделы были посвящены изменению специфичного для СРК поведения, связанного с безопасностью и избеганием (например, не выходить на улицу, пока кишечник не опорожнится или пока не известно местонахождение туалета), а также управлению негативными эмоциями. Исследование IBSOS включало обучение решению проблем, направленное на преодоление стрессогенных факторов СРК²⁴³.

Обоснование специфичной для СРК КПТ дополнительно подтверждается обзором психологических механизмов КПТ при СРК³⁰. Основными механизмами, связанными со снижением тяжести симптомов СРК, по-видимому, являются изменения когнитивных функций, специфичных для СРК, и чувства тревоги, специфичной для желудочно-кишечного тракта, а не изменения чувства общей тревоги. Что касается этого вопроса, следует отметить, что по данным крупнейшего на сегодняшний день исследования применения КПТ для лечения СРК по меньшей мере 50% пациентов достигли пороговых значений для вероятных частых психических расстройств на исходном уровне. В результате КПТ, которую психотерапевты проводили как по телефону, так и на интернет-основе с использованием протоколов, специфичных для СРК, отмечалось снижение показателей тревоги и депрессии во всех точках последующего наблюдения⁸⁶. Полученные данные указывают на то, что лечение с использованием специфичных для СРК протоколов КПТ может обеспечить полезный эффект относительно как психического здоровья, так и желудочно-кишечных симптомов.

Результаты сетевого метаанализа свидетельствуют о том, что КПТ, проводимая психотерапевтом по телефону, оказывала более выраженное влияние на симптомы СРК при последующем наблюдении, чем КПТ на интернет-основе¹⁵⁶. Тем не менее, в исследовании ACTIB экономический анализ расходов на лечение показал, что КПТ на интернет-основе является экономичным более эффективным вариантом²⁴⁴. В этом исследовании при КПТ на интернет-основе использовали тот же протокол, что и при КПТ, проводимой психотерапевтом по телефону²⁴⁴, но 8 сеансов были проведены на специально разработанном интерактивном веб-сайте. Пациенты работали самостоятельно дома, при поддержке психотерапевта по телефону. Сетевой мета-анализ также показал, что все формы КПТ (КПТ, проводимая психотерапевтом по телефону, КПТ на интернет-основе, очная КПТ и КПТ, самостоятельно проводимая КПТ или КПТ с минимальным контактом) превосходили стандартное лечение после 12 месяцев последующего наблюдения (дополнительный рисунок 22 онлайн)¹⁵⁶. Вполне вероятно, что эффективность этих подходов схожа, но требуется дополнительная работа, чтобы определить экономическую эффективность различных способов применения. Одним из преимуществ терапии на интернет-основе является то, что ее легко стандартизировать в требуемом масштабе и осуществлять мониторинг использования. Однако недостатком является тенденция более низкой приверженности у пациентов^{86 244}.

Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что КПТ при СРК эффективна как в формате высокой интенсивности (проводится психотерапевтом), так и в формате минимального контакта (под руководством психотерапевта), а также при самостоятельном применении либо с использованием библиографических материалов, либо на интернет-основе. Получены также определенные данные для групповой КПТ, но для их подтверждения требуется проведение дополнительных исследований. Поскольку результаты исследования ACTIB указывают на более выраженный эффект лечения, проводимого психотерапевтом, но менее вероятно, что это будет экономически эффективным вариантом²⁴⁴, метод поэтапного назначения может обеспечить наибольшую пользу, когда пациенты с более сложными потребностями получают очную КПТ, а пациентам со слабо выраженными симптомами предлагают на КПТ на интернет-основе или другие версии терапии под руководством или при поддержке психотерапевта.

Несмотря на доказательную базу для использования¹⁵⁶, многие психологические методы лечения не являются широко доступными, несмотря на то, что они рекомендованы в руководстве NICE для пациентов с сохраняющимися симптомами после 12 месяцев медикаментозного лечения¹⁰. Тем не менее, благодаря успеху исследований ACTIB и IBSOS^{86 243 244}, возможности для обучения психотерапевтов расширились, а руководства для психотерапевтов широкодоступны в рамках программы по улучшению доступа к психологической терапии (IAPT) в Соединенном Королевстве после завершения определенной программы обучения. Проводимая по телефону и на интернет-основе КПТ также может способствовать дальнейшему повышению доступа⁸⁶. Таким образом, служба IAPT расширила сферу своей компетенции, включив КПТ при СРК. Пациентов могут направлять врачи общей практики или они могут обращаться самостоятельно. Необходимо проведение дополнительных мероприятий по совершенствованию и стандартизации поставщиков программ обучения, чтобы обеспечить профессиональную компетентность специалистов IAPT в этой области. Психотерапевты, не имеющие специального обучения по СРК, как правило, по умолчанию используют методы лечения психических расстройств, что может отвлекать пациентов с СРК. Поэтому в направлениях следует указать, что это касается КПТ, специфичной для СРК.

Гипнотерапия, направленная на кишечник — один из психологических методов лечения СРК с наибольшей доказательной базой как краткосрочной, так и долгосрочной эффективности в РКИ¹⁵⁶. Ее цель состоит в том, чтобы вызвать глубокое состояние расслабленности, чтобы научить пациента новым навыкам самоконтроля и контроля функции кишечника²⁴⁵. Лечение проводится с использованием специфичных для СРК протоколов^{245 246}, включает комбинации различных техник, включая образы, метафоры, тактильные подходы для облегчения боли и диафрагмальное дыхание, специально регулирующее вздутие и увеличение объема живота. Одной из сильных сторон лечения является то, что содержание может быть адаптировано в соответствии с профилем симптомов пациента. Хотя точные механизмы эффектов применения метода при СРК не изучены, гипнотерапия модулирует ось кишечник-мозг, при этом в несколько исследованиях показаны положительные изменения в функции взаимосвязи кишечник-мозг при сравнении до и сразу после гипнотерапии, включая модуляцию постпрандиальной желудочно-ободочной рефлекторной активности²⁴⁷, измененную моторику толстой кишки²⁴⁸, снижение висцеральной гиперчувствительности²⁴⁹ и нормализацию обработки болевых сигналов по оси кишечник-мозг при функциональной визуализации головного мозга^{250 251}.

При стандартном подходе гипнотерапия для лечения СРК предполагает от 6 до 12 очных еженедельных сеансов индивидуального лечения с обученным психотерапевтом. Показано, что этот подход эффективен; в метаанализе 6 РКИ с участием 639 пациентов сообщалось, что ОР сохраняющихся симптомов составляет 0,73 (95% ДИ от 0,55 до 0,97) по сравнению с обучением и/или поддержкой и 0,67 (95% ДИ от 0,49 до 0,91) по сравнению с контрольной группой листа ожидания (дополнительный рисунок 20 онлайн)¹⁵⁶. Более того, в крупнейшей на сегодняшний день серии клинических случаев, включающей данные 1000 пациентов, >75% пациентов достигли клинического ответа на гипнотерапию, который определяли как снижение тяжести симптомов СРК на ≥50 баллов. Также отмечалось значимое уменьшение выраженности внекишечных симптомов, тревоги и депрессии²⁵². Ранее гипнотерапию рекомендовали только пациентам с СРК, у которых симптомы не поддаются стандартному лечению¹⁰. Действительно, метаанализ РКИ показал, что гипнотерапия, направленная на кишечник, является одним из немногих методов лечения, результат которого лучше, чем в группе контроля, у пациентов с рефрактерными симптомами (дополнительный рисунок 21 онлайн)¹⁵⁶. Тем не менее, клиническая эффективность метода также отмечалась в популяциях с нерефрактерным течением заболевания¹⁵⁶, а клинические исходы у детей и подростков с СРК позволяют предположить, что может быть полезным применение гипнотерапии на более ранней стадии заболевания²⁵³.

Одним из препятствий для более широкого применения ориентированной на кишечник гипнотерапии и текущим ограничением для случаев с рефрактерным течением заболевания может быть стоимость ее проведения, включая временные затраты, а также потребность в квалифицированных психотерапевтах. Тем не менее, показано, что процедура гипнотерапии, направленной на кишечник, имеет более широкий положительный социально-экономический эффект, включая улучшение общего самочувствия, уменьшение использования ресурсов здравоохранения в рамках как первичной, так и вторичной медицинской помощи^254‑256, снижение ограничения продуктивности труда на рабочем месте²⁵⁵, улучшение качества жизни^{252 257} и долгосрочное положительное влияние на симптомы²⁵⁶, что делает данный метод потенциально экономически целесообразным вариантом. В рамках третичной медицинской помощи пациентам с СРК с тяжелыми функциональными ограничениями может потребоваться индивидуальная гипнотерапия с содержанием сеансов, адаптированным к соответствующему профилю симптомов. Тем не менее, пациенты в рамках первичной или вторичной медицинской помощи могут получить пользу от доступа к более «обобщенной» форме групповой гипнотерапии. В крупном многоцентровом РКИ у пациентов с СРК в рамках первичной или вторичной медицинской помощи показана не меньшая эффективность групповой гипнотерапии по сравнению с индивидуальной гипнотерапией²⁵⁸. Таким образом, групповая гипнотерапия может играть определенную роль в условиях первичной и вторичной медицинской помощи с потенциальным преимуществом, заключающимся в том, что этот подход может снизить затраты на ее проведение и улучшить доступ. Ранние сообщения о клинических исходах с использованием видеоконсультаций также являются многообещающими, при этом достигается схожая частота ответов по сравнению с очной формой терапии²⁵⁹.

Предложение психологических методов лечения не должно ограничиваться пациентами с сопутствующими психологическими расстройствами. Симптомы СРК по своей природе стрессогенны, поэтому при СРК часто наблюдаются симптомы тревоги и депрессии, но они не обязательно соответствуют психиатрическому диагнозу. Тем не менее, может оказаться целесообразным провести скрининг на наличие обоих симптомов в клинике с использованием простых опросников, как например «Опросник по оценке генерализованного тревожного расстройства-7» и «Опросник здоровья пациента-9», и обсудить необходимость направления пациента в службу психиатрической помощи или к психиатру, если настроение считается ключевой проблемой. Большинство исследований психологических методов лечения, проведенных на сегодняшний день, включают широкий круг пациентов с СРК, многие из которых также не достигли порога для установления психического расстройства. В отличие от психологических методов лечения, применяемых в случае психических расстройств, которые фокусируются на коррекции настроения, обсуждаемые здесь методы лечения, специфичные для СРК, сосредоточены на механизмах лечения симптомов, специфичных для взаимодействия кишечник-мозг. Основная цель лечения — уменьшить тяжесть и влияние боли в животе и помочь отрегулировать ритм работы кишечника. Поэтому их следует рассматривать как поведенческие методы контроля и лечения симптомов СРК, а не как психотерапию.

Рекомендации

► Когнитивно-поведенческая терапия, специфичная для СРК, может быть эффективным средством лечения общих симптомов у пациентов с СРК (рекомендация: сильная, качество доказательств: низкое).

► Гипнотерапия, направленная на кишечник, может быть эффективным средством лечения общих симптомов у пациентов с СРК (рекомендация: сильная, качество доказательств: низкое).

► Возможность психологических методов лечения следует рассматривать в случае, если выраженность симптомов не уменьшилась после 12 месяцев медикаментозного лечения. Назначать ее можно на более ранней стадии, при условии доступности на местном уровне, а также на основании предпочтений пациента (рекомендация: сильная, качество доказательств: низкое).

Подход к лечению пациентов с тяжелыми или рефрактерными симптомами

Точное консенсусное определение тяжелого течения СРК отсутствует, но оно рассматривается как биопсихосоциальное сочетание сообщаемых пациентами желудочно-кишечных и внекишечных симптомов, степени нетрудоспособности, связанных с заболеванием особенностей восприятия и поведения²⁶⁰, недостаточного ответа на стандартные методы лечения²⁶¹ и значительного использования ресурсов здравоохранения²⁶². Рефрактерное течение СРК — имеющий связь, но отдельный термин, также не имеющий консенсусного определения. Его используют в отношении пациентов, у которых не отмечается уменьшения выраженности симптомов в результате лечения, у некоторых из них также могут быть тяжелые симптомы. К валидированным системам оценки тяжести для анализа влияния и степени тяжести симптомов СРК относятся система оценки тяжести течения СРК²⁶³, шкала оценки желудочно-кишечных симптомов СРК²⁶⁴ и индекс тяжести функционального нарушения со стороны кишечника²⁶⁵. В одном европейском исследовании приблизительно каждого четвертого пациента с СРК в общей популяции относили к категории с тяжелым течением заболевания²⁶⁶.

Хотя риск пропуска или последующего развития органического заболевания у пациентов с диагнозом СРК низкий, его значение может быть повышено у пациентов с тяжелыми симптомами²⁶⁷ и должно быть поводом для пересмотра диагноза с учетом дальнейшего целенаправленного обследования. Тем не менее, важно подчеркнуть, что у большинства пациентов диагноз СРК не вызывает сомнений¹¹¹, а дальнейшие повторные исследования дают низкий результат²⁶⁸. Тяжелое течение СРК также следует отличать от других тяжелых функциональных нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта при сочетанных симптомах, включая наркотический кишечный синдром, если пациент длительное время принимает опиоиды, центрально-опосредованный абдоминальный болевой синдром²⁶⁹ и нарушение моторики тонкой кишки²⁷⁰. В случае, если боль в животе становится центрально-опосредованной или развивается наркотический кишечный синдром, следует рассмотреть возможность направления пациента к многопрофильной группе специалистов по лечению хронической боли для купирования болевого синдрома и снижения дозы опиоидов.

У пациентов с тяжелым течением СРК описан широкий и разнообразный спектр диетических, микробиологических, травматических, межличностных, генетических, психологических, физиологических, психиатрических и функциональных факторов сопутствующей патологии^{75 189 271‑276}. Следовательно, маловероятно, что одно целенаправленное вмешательство окажет трансформирующее воздействие. Обычно требуется многоплановый, мультисистемный и комплексный мультидисциплинарный командный подход. Хотя имеется ограниченная доказательная база для ведения этой группы пациентов, поскольку в большинстве РКИ ответ на лечение не дифференцируют в зависимости от степени тяжести симптомов на исходном уровне, в недавних исследованиях сообщалось о превосходных результатах при комплексном подходе с участием гастроэнтерологов, диетологов и клинических психологов, а не только гастроэнтеролога²⁷⁷. Существует опасность того, что в этом вакууме «альтернативные» методы лечения с наименьшими доказательными данными их эффективности и безопасности будут рекомендованы врачами или другими практикующими специалистами или будут востребованы пациентами²⁷⁸.

Пациенты с СРК с тяжелыми симптомами более склонны к значимым рискам, связанным с применением препаратов, например, вероятность внезапной смерти в среднем составляет 1% при условии 99% вероятности излечения симптомов при применении гипотетического препарата²⁷⁹. Кроме того, пациенты подвержены повышенному риску ятрогенного вреда вследствие ненужных операций, включая гистерэктомию, аппендэктомию и холецистэктомию¹²¹, и неадекватного назначения опиоидов⁹⁰. Поэтому первым принципом оказания медицинской помощи этой уязвимой популяции пациентов должен быть primum non-nocere — не навреди. Это включает вред от нерегулируемых и недоказанных подходов, особенно если они стимулируются финансовой или репутационной выгодой.

Методы лечения с зарегистрированной эффективностью для пациентов с недифференцированным СРК, классифицируемым как с тяжелым или рефрактерным течением, включают КПТ, интегративную групповую терапию, ориентированную на кишечник гипнотерапию, применение нейромодуляторов взаимосвязи кишечник-мозг или психодинамическую межличностную терапию^{86 243 252 280‑282}. При тяжелом или рефрактерном течении СРК-З — хирургическое лечение, включая потенциально обратимую временную петлевую илеостомию с перспективой колэктомии, если функционирование стомы приводит к улучшению, а не ухудшению качества жизни пациента, прошедшего соответствующее скрининговое обследование¹³⁹, применение ингибитора транспортера желчных кислот подвздошной кишки элобиксибата²⁸³ или линаклотида²⁸⁴ . Все эти методы имеют определенную доказательную поддержку. Для лечения СРК-Д с тяжелым или рефрактерным течением в США одобрено регуляторными органами применение алосетрона у женщин²⁸⁵. В Соединенном Королевстве обоснованной альтернативой может быть применение ондансетрона, хотя на сегодняшний день еще не подтверждена его эффективность при тяжелом или рефрактерном течении СРК. В одном исследовании сообщалось об эффективности гиосцина для внутримышечного введения при сильной или рефрактерной боли в животе²⁸⁶.

В других руководствах по СРК предлагается применять комбинацию нейромодуляторов взаимосвязи кишечник-мозг, называемое аугментацией, при более тяжелых симптомах²²⁶. Данные большой когорты пациентов с тяжелой хронической длительной болью в животе показали, что комбинация нейропатических анальгетиков (например, дулоксетин плюс габапентин) более эффективна, чем монотерапия²⁸⁷. Требуется проявлять настороженность в отношении развития серотонинового синдрома при применении некоторых комбинаций, особенно тех, которые включают как СИОЗС, так и ИОЗСиН. Симптомы включают лихорадку, гиперрефлексию, тремор, потливость и диарею. У пациентов с симптомами, рефрактерными к этим фармакологическим методам лечения, а также пациентов, у когорых имеются сопутствующие заболевания или психологические симптомы, комбинация нейромодулятора взаимосвязи кишечник-мозг и психологического метода терапии может быть более эффективной, чем монотерапия любым из этих методов, сравнивая с данными литературы по депрессии и хронической головной боли^{288 289}.

Рекомендации

► Наличие симптомов СРК с тяжелым или рефрактерным течением должно быть поводом для пересмотра диагноза с учетом дальнейшего целенаправленного обследования (рекомендация: слабая, качество доказательств: очень низкое).

► При лечении СРК с тяжелым или рефрактерным течением следует использовать комплексный мультидисциплинарный подход (рекомендация: слабая, качество доказательств: очень низкое).

► Следует избегать ятрогенного вреда, обусловленного назначением опиоидов, ненужными операциями и недоказанными нерегулируемыми диагностическими или терапевтическими подходами, стимулируемыми финансовой или репутационной выгодой (рекомендация: сильная, качество доказательств: очень низкое).

► Применение комбинации нейромодуляторов оси кишечник-мозг, называемое аугментацией, может рассматриваться при более тяжелых симптомах, с настороженностью в отношении риска развития серотонинового синдрома (рекомендация: слабая, качество доказательств: очень низкое).

Лекарственные препараты на стадии разработки

Высокоселективный агонист 5-HT₄-рецепторов минезаприд изучали в 2 РКИ фазы II по подбору дозы у пациентов с СРК-З^{179 180}. Доза 40 мг один раз в сутки превосходила плацебо с точки зрения улучшения числа опорожнений кишечника в неделю, боли в животе и общих симптомов. Препарат хорошо переносился, наиболее частым побочным эффектом была диарея, нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы не отмечалось. Гистамин играет потенциальную роль в опосредовании висцеральной гиперчувствительности, и в небольшом РКИ с участием 45 пациентов применение антагониста Н₁ - гистаминовых рецепторов эбастина приводило к значимому уменьшению выраженности как боли в животе, так и общих симптомов²⁹⁰. Более крупное исследование с участием 200 пациентов продолжается (NCT01908465). Новые препараты, которые успешно протестированы при хроническом идиопатическом запоре, включая элобиксибат и мизаглифлозин, ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 1типа, вероятно, будут тестировать при лечении СРК-З^{283 291}. Некоторые стимуляторы секреции, включая линаклотид, стимулируют выработку циклического гуанозинмонофосфата (ГМФ), что может ослабить висцеральную боль²⁹². В РКИ применения линаклотида с замедленным высвобождением, действие которого ограничивается илеоцекальной областью желудочно-кишечного тракта, показано значимое влияние на боль в животе с более низкой частотой диареи, чем при применении линаклотида с обычным высвобождением¹⁶⁵. Другие новые подходы включают применение препаратов, которые действуют на каннабиноидные рецепторы, экспрессируемые клетками желудочно-кишечного тракта, и могут также модулировать болевые ощущения. Применение агониста каннабиноидных рецепторов 2 типа, олоринаба, изучали у пациентов с болезнью Крона в период ремиссии, отмечалось уменьшение боли в животе и улучшение опорожнения кишечника²⁹³; в настоящее время проводится исследование у пациентов с СРК (NCT04043455).

Другие методы лечения на стадии разработки

В последние годы отмечается значительный интерес к оценке трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) для лечения СРК. К сожалению, результаты метаанализа 5 РКИ с участием 267 пациентов не показали значимой пользы ТФМ по сравнению с плацебо (ОР 0,98; 95% ДИ от 0,58 до 1,66), а в 2 объединенных исследованиях капсулы плацебо при приеме внутрь превосходили капсулы, содержащие донорский кал (ОР 1,96; 95% ДИ от 1,19 до 3,20)²⁹⁴. Критические замечания по исследованиям на сегодняшний день включают следующее: небольшой объем выборки, неоднородность включенных подтипов СРК, отсутствие стандартизации донорских образцов и используемые субоптимальные конечные точки. Таким образом, существует потребность в дальнейших крупных высококачественных исследованиях ТФМ для лечения СРК, возможно, нацеленных на подгруппы пациентов с признаками дисбиоза, у которых с большей вероятностью может быть получен положительный эффект. В настоящее время, исходя из вышеизложенного, нет достаточных доказательств, позволяющих рекомендовать ТФМ для лечения СРК за пределами исследовательских центров. Энтеросгель, кишечный адсорбент, одобренный для применения при СРК-Д, который отпускается без рецепта в Соединенном Королевстве, в настоящее время изучают в многоцентровом РКИ у пациентов с СРК-Д²⁹⁵. В настоящее время продолжаются исследования экзоперистальтического устройства для лечения СРК-З²⁹⁶. Приоритеты будущих исследований изложены ниже.

Существующие методы лечения СРК часто не соответствуют поставленным целям, и многие пациенты остаются неудовлетворенными медицинской помощью^{91 92 95}. Несмотря на это, а также учитывая высокую распространенность СРК, возможности новых методов лечения относительно невелики. Это связано с несколькими факторами, включая проблемы проведения крупных РКИ, высокие требования для регистрации препаратов и относительно низкий уровень академического финансирования, поскольку инвесторы не рассматривают СРК в качестве приоритета²⁹⁷. Незначительный уровень смертности, ассоциированной с СРК¹⁴⁹, сочетание с частыми психическими расстройствами¹¹⁹ и стигматизация этого заболевания^{106 107}, вероятно, способствуют последнему. Необходимы дополнительные исследования для понимания бремени страданий пациентов с СРК и прямых последствий для повседневной жизни. При таком распространенном заболевании набор участников крупных РКИ должен быть относительно простым, но часто это происходит медленно, а иногда безуспешно. Это приводит к нерациональному использованию как ресурсов, так и времени участников. Являющаяся следствием неспособность адекватно оценить эффективность лечения ограничивает доступность потенциально полезных методов лечения.

Эти недостатки также имеют косвенный эффект, приводя к снижению доверия инвесторов и спонсоров, что затрудняет проведение исследований других методов лечения. Выделяют 3 определяющие причины, вследствие которых возникают трудности с набором участников в исследования СРК. Во-первых, чрезвычайно ограничительный характер критериев включения сокращает подходящую популяцию. Среди пациентов, которые уверены в наличии у них СРК, только около 60% соответствуют Римским критериям IV, тогда как 80% соответствуют Римским критериям III²³. Часто существуют предусмотренные критерии тяжести, которые направлены на исключение наиболее тяжелых или рефрактерных симптомов, а также менее тяжелых случаев. Кроме того, многие виды лечения ограничиваются пациентами с СРК-З или СРК-Д, тогда как пациентов с СРК-С или СРК-Н набирают редко; действительно, несмотря на установленные комбинированные конечные точки для СРК-З и СРК-Д, для СРК-С или СРК-Н они отсутствуют. Во-вторых, набор участников в исследования оптимален, когда пациенты связаны со специализированными клиниками. Тем не менее, пациентов с СРК достаточно много, в основном они получают медицинское обслуживание по месту жительства, часто без длительного последующего наблюдения, и лишь небольшое число пациентов посещают специализированные клиники, где проводятся исследования. Эта последняя группа часто является более сложной, с более рефрактерным течением заболевания и, по определению, менее подходящей для исследований методов лечения. В-третьих, мероприятия по привлечению пациентов и общественности показали, что протоколы исследований обременительны и нереалистичны. Часто отмечаются слишком большое количество визитов, необходимость инвазивных исследований и высокое бремя сбора данных. Пациенты, участвующие в исследованиях СРК, как правило, опробовали все доступные методы лечения и остаются неудовлетворенными медицинской помощью, поэтому рандомизация для получения «стандартного лечения» в течение ≥12 недель непривлекательна.

При разработке дизайна будущих исследований необходимо учитывать эти проблемы, используя прагматичный и ориентированный на участников подход. Критерии включения должны соответствовать популяции, которая будет получать лечение. При изучении безопасных отпускаемых без рецепта препаратов ограничение включения только теми, которые соответствуют Римским критериям IV, представляет собой спорный вопрос. Как и в случае с рекомендациями авторов статьи по диагностике, подчеркивающими более прагматичное клиническое определение СРК, наряду с ограниченной потребностью в исследованиях, те же принципы следует применять к соответствию критериям включения в исследование. Это может позволить ускорить набор в РКИ, обеспечить равный доступ для пациентов и дать лучшее представление об истинной пользе изучаемых методов лечения в популяции, которая с наибольшей вероятностью будет их применять. Исследования должны включать открытую фазу, где это возможно, чтобы обеспечить доступ к активному лечению для всех участников, при этом следует ограничить сбор данных только тем, что необходимо для доказательства эффективности, и избегать использования нескольких второстепенных академических целей.

Методы набора участников должны включать подходы на уровне сообщества, с участием учреждений первичной медицинской помощи, проведением кампании в социальных сетях и использованием реестров «согласие на контакт». Географическая изоляция, возникающая при наборе пациентов в зависимости от исследовательского центра, может быть преодолена с помощью удаленного доступа или виртуального подхода²⁹⁸. Исследование СРК занимает лидирующие позиции в этом отношении: первое интервенционное виртуальное исследование в Соединенном Королевстве, проводимое у пациентов с СРК, демонстрирует, что методы виртуального набора значимо превосходят методы набора в зависимости от исследовательского центра^{295 299}. Хотя РКИ остаются золотым стандартом, у них имеется много слабых сторон, и современные методы дизайна исследований могут быть более подходящими для изучения СРК. Необходимо обратить внимание на использование виртуальных элементов управления, искусственного интеллекта и программных решений для обработки больших объемов данных наряду со значимыми данными об анализируемых показателях в режиме реального времени. Ниже перечислены некоторые важные области исследований, но их перечень не являются исчерпывающими, с течением времени будут вноситься изменения, и необходимо осуществлять обмен информацией в рамках партнерского взаимодействия по установлению приоритетов.

Рекомендации

► Успешное завершение крупных клинических исследований потребует прагматичных критериев включения, минимизации нагрузки на участников исследований и эффективных стратегий набора пациентов в рамках амбулаторных условий. Использование виртуальных подходов в проведении исследований (удаленный доступ) позволит устранить географическую изоляцию.

► Партнерское взаимодействие по установлению приоритетов наилучшим образом поможет определить важные изучаемые в исследовании вопросы.

► Некоторые темы дальнейших исследований включают, не ограничиваясь перечисленным:

- Описание характера заболевания для лучшего понимания предикторов (клинических, генетических, психологических и биологических) исхода и ответа на лечение, определяющих факторов рефрактерного течения заболевания и бремени заболевания (особенно в отношении продуктивности на рабочем месте) путем проведения широкомасштабных эпидемиологических исследований с продленным периодом наблюдения.

- Исследования новых методов лечения, включая фармакологическую, диетическую и поведенческую терапию, лечение на основе аппаратных вмешательств и трансплантацию фекальной микробиоты. Также существует потребность в разработке висцеральных анальгетиков. Следует уделить внимание стратификации рандомизированных контролируемых исследований по степени тяжести и подтипу СРК, бремени внекишечных симптомов и сопутствующих психологических состояний.

- Лучшее понимание комбинированного лечения для выявления эффектов аугментации между видами терапии и оценки значения мультидисциплинарных подходов.

- Контроль боли и психологических реакций с использованием фармакологических (например, ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина) или поведенческих подходов (например, когнитивно-поведенческая терапия, используемая ранее в ходе течения заболевания, или с помощью цифровых технологий), сравнение когнитивно-поведенческой терапии с гипнотерапией, направленной на кишечник.

- Подходы на основе медицинских технологий (веб-интерфейс, приложения и устройства) в отношении коррекции поведения.

В этом руководстве представлены современные данные по диагностике и лечению СРК, оно предназначено для использования в качестве практического руководства для врачей, осуществляющих наблюдение пациентов с данным заболеванием. СРК – многофакторное нарушение взаимодействия кишечник-мозг, и данные, представленные здесь, подчеркивают важность эффективной коммуникации, постановки правильного диагноза и назначения соответствующих основанных на принципах доказательной медицины немедикаментозных и фармакологических методов лечения в зависимости от преобладающих симптомов, общей оценки пациентом и выбора пациента, с целью уменьшения выраженности обоих симптомов и улучшения качества жизни в рамках биопсихосоциальной модели. В этом руководстве также освещены появившиеся новые варианты лечения СРК и приоритетные области для текущих исследований.

Использованные источники:

1. Canani RB, Cucchiara S, Cuomo R, Pace F, Papale F (2011) Saccharomyces boulardii: a summary of the evidence for gastroenterology clinical practice in adults and children. Eur Rev Med Pharmaco 15(7):809–822. PMID: 21780551

2. Rodrigues ACP, Nardi RM, Bambirra EA, Vieira EC, Nicoli JR (1996) Effect of Saccharomyces boulardii against experimental oral infection with Salmonella typhimurium and Shigella flexneri in conventional and gnotobiotic mice. J Appl Bacteriol 81:251–256. https://doi.org/10.1111/j.1365-2672.1996.tb04325.x

3. Pothoulakis C, Kelly CP, Joshi MA, Gao N, O'Keane CJ, Castagliuolo I et al (1993) Saccharomyces boulardii inhibits Clostridium difficile toxin A binding and enterotoxicity in rat ileum. Gastroenterology 104:1108–1115. https://doi.org/10.1016/0016-5085(93)90280-P

4. Buts JP, Dekeyser N, Stilmant C, Delem E, Smets F, Sokal E (2006) Saccharomyces boulardii produces in rat small intestine a novel protein phosphatase that inhibits Escherichia coli endotoxin by dephosphorylation. Pediatr Res 60:24–29. https://doi.org/10.1203/01.pdr.0000220322.31940.29

5. Buts JP, De Keyser N, Marandi S, Hermans D, Sokal EM, Chae YH et al (1999) Saccharomyces boulardii upgrades cellular adaptation after proximal enterectomy in rats. Gut 45:89–96. https://doi.org/10.1136/gut.45.1.89

6. Lazo-Velez MA, Serna-Saldivar SO, Rosales-Medina MF, Tinoco- Alvear M, an Briones-Garcia, M. (2018) Application of Saccharomyces cerevisiae var. boulardii in food processing: A review. J Appl Microbiol 125:943–951. https://doi.org/10.1111/jam.14037

7. Rekha CR, Vijayalakshmi G (2010) Bioconversion of isoflavone glycosides to aglycones, mineral bioavailability and vitamin B complex in fermented soymilk by probiotic bacteria and yeast. J Appl Microbiol 109:1198–1208. https://doi.org/10.1111/j.1365-2672.2010.04745.x

8. Ryan EP, Heuberger AL, Weir TL, Barnett B, Broeckling CD, Prenni JE (2011) Rice bran fermented with Saccharomyces boulardii generates novel metabolite profiles with bioactivity. J Agric Food Chem 59:1862–1870. https://doi.org/10.1021/jf1038103

9. Değirmencioğlu N, Gurbuz O, Şahan Y (2016) The monitoring, via an in vitro digestion system, of the bioactive content of vegetable juice fermented with Saccharomyces cerevisiae and Saccharomyces boulardii. J Food Process Preserv 40:798–811. https://doi.org/10.1111/jfpp.12704

10. Hennequin C, Thierry A, Richard GF, Lecointre G, Nguyen HV, Gaillardin C et al (2001) Microsatellite typing as a new tool for identification of Saccharomyces cerevisiae Strains. J Clin Microbiol 39:551–559. https://doi.org/10.1128/JCM.39.2.551-559.2001

11. Mills DR (1941) Differential staining of living and dead yeast cells. J Food Sci 6:361–371. https://doi.org/10.1111/j.1365-2621.1941.tb16295.x

12. Diana C-R, Humberto H-S, Jorge YF (2015) Probiotic properties of leuconostoc mesenteroides isolated from Aguamiel of Agave salmiana. Probiotics Antimicro 7(2):107–117. https://doi.org/10.1007/s12602-015-9187-5

13. Datta S, Timson DJ, Annapure US (2017) Antioxidant properties and global metabolite screening of the probiotic yeast Saccharomyces cerevisiae var. boulardii. J Sci Food Agr 97(9):3039–3049. https://doi.org/10.1002/jsfa.8147

14. Wang Z, Zheng L, Li C, Wu S, Xiao Y (2017) Preparation and antimicrobial activity of sulfopropyl chitosan in an ionic liquid aqueous solution. J Appl Polym Sci 134(26). https://doi.org/10.1002/app.44989

15. Cai Y, Weng K, Guo Y, Peng J, Zhu Z-J (2015) An integrated targeted metabolomic platform for high-throughput metabolite profiling and automated data processing. Metabolomics 11:1575– 1586. https://doi.org/10.1007/s11306-015-0809-4

16. Wang J, Zhang T, Shen X, Liu J, Zhao D, Sun Y et al (2016) Serum metabolomics for early diagnosis of esophageal squamous cell carcinoma by UHPLC-QTOF/MS. Metabolomics 12:116. https://doi.org/10.1007/s11306-016-1050-5

17. Smith CA, Want EJ, O'Maille G, Abagyan R, Siuzdak G (2006) XCMS: Processing mass spectrometry data for metabolite profiling using nonlinear peak alignment, matching, and identification. Anal Chem 78:779–787. https://doi.org/10.1021/ac051437y

18. Czerucka D, Piche T, Rampal P (2007) Review article: yeast as probiotics – Saccharomyces boulardii. Aliment Pharmacol Ther 26(6):767–778. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2007.03442.x

19. Goktas H, Dertli E, Sagdic O (2021) Comparison of functional characteristics of distinct Saccharomyces boulardii strains isolated from commercial food supplements. LWT- Food Sci Technol 136(2):110340. https://doi.org/10.1016/j.lwt.2020.110340

20. Nagashima AI, Pansiera PE, Baracat MM, Gomez RJHC (2013) Development of effervescent products, in powder and tablet form, supplemented with probiotics Lactobacillus acidophilus and Saccharomyces boulardii. Food Sci Technol 33(4):605–611. https://doi.org/10.1590/S0101-20612013000400002

21. Motey GA, Johansen PG, Owusu-Kwarteng J, Ofori LA, Obiri- Danso K, Siegumfeldt H, Larsen N, Jespersen L (2020) Probiotic potential of Saccharomyces cerevisiae and Kluyveromyces marxianus isolated from West African spontaneously fermented cereal and milk products. Yeast 37:403–412. https://doi.org/10.1002/yea.3513

22. Pereira RP, Jadhav R, Baghela A et al (2021) In vitro assessment of probiotic potential of Saccharomyces cerevisiae DABRP5 isolated from Bollo batter, a traditional goan fermented food. Probiotics & Antimicro Prot 13:796–808. https://doi.org/10.1007/s12602-020-09734-8

23. Chelliah R, Kim EJ, Daliri BM, Antony U, Oh DH (2021) In vitro probitotic evaluation of Saccharomyces boulardii with antimicrobial spectrum in a caenorhabditis elegans model. Foods 10(6):1428. https://doi.org/10.3390/foods10061428

24. Begley M, Hill C, Gahan CG (2006) Bile salt hydrolase activity in probiotics. Appl Environ Microbiol 72:1729–1738. https://doi.org/10.1128/AEM.72.3.1729-1738.2006

25. Bi J, Liu S, Du G, Chen J (2016) Bile salt tolerance of lactococcus lactis is enhanced by expression of bile salt hydrolase thereby producing less bile acid in the cells. Biotechnol Lett 38(4):659–665. https://doi.org/10.1007/s10529-015-2018-7

26. Fernandez-Pacheco P, Ramos Monge IM, Fernandez-Gonzalez M, Poveda Colado JM, Arevalo-Villena M (2021) Safety evaluation of yeasts with probiotic potential. Front Nutr 8:659328. https://doi.org/10.3389/fnut.2021.659328

27. Hernandez-Gomez JG, Lopez-Bonilla A, Trejo-Tapia G, Avila- Reyes SV, Jimenez-Aparicio AR, Hernandez-Sanchez H (2021) In vitro bile salt hydrolase (BSH) activity screening of different probiotic microorganisms. Foods 10:674. https://doi.org/10.3390/foods10030674

28. Naito Y, Tohda H, Okuda K, Takazoe I (1993) Adherence and hydrophobicity of invasive and noninvasive strains of porphyromonas gingivalis. Mol Oral Microbiol. https://doi.org/10.1111/j.1399-302X.1993.tb00559.x

29. Bruckner S, Mosch HU (2012) Choosing the right lifestyle: adhesion and development in Saccharomyces cerevisiae. FEMS microbiol rev 36(1):25–58. https://doi.org/10.1111/j.1574-6976.2011.00275.x

30. Kelesidis T, Pothoulakis C (2012) Efficacy and safety of the probiotic Saccharomyces boulardii for the prevention and therapy of gastrointestinal disorders. Ther adv in gastroenter 5:111–125. https://doi.org/10.1177/1756283X11428502

31. Hanano A, Shaban M, Almousally I, Al-Ktaifani M (2015) Saccharomyces cerevisiae SHSY detoxifies petroleum n-alkanes by an induced CYP52A58 and an enhanced order in cell surface hydrophobicity. Chemosphere 135:418–426. https://doi.org/10.1016/j.chemosphere.2014.11.011

32. Ichikawa T, Hirata C, Takei M, Tagami N, Ikeda R (2017) Cell surface hydrophobicity and colony morphology of trichosporon asahii clinical isolates. Yeast 34(3):129–137. https://doi.org/10.1002/yea.3220

33. Shiradhone AB, Ingle SS, Zore GB (2018) Microenvironment responsive modulations in the fatty acid content, cell surface hydrophobicity, and adhesion of candida albicans cells. J Fungi (Basel, Switzerland) 4(2):47. https://doi.org/10.3390/jof4020047

34. Rosa SD, Cirillo P, Paglia A, Sasso L, Palma VD, Chiariello M (2010) Reactive oxygen species and antioxidants in the pathophysiology of cardiovascular disease: does the actual knowledge justify a clinical approach? Curr Vasc Pharmacol 8:259–275. https://doi.org/10.2174/157016110790887009

35. Shobharani P, Prakash M, Halami PM (2015) Probiotic bacillus spp. In soy‐curd: nutritional, rheological, sensory, and antioxidant properties. J Food Sci 80(10–12):M2247–M2256. https://doi.org/10.1111/1750-3841.13004

36. Feng T, Wang J (2020) Oxidative stress tolerance and antioxidant capacity of lactic acid bacteria as probiotic: a systematic review. Gut Microbes 12(1):1801944. https://doi.org/10.1080/19490976.2020.1801944

37. Golubev WI, Pfeiffer I, Golubeva EW (2006) Mycocin production in pseudozyma tsukubaensis. Mycopathologia 162(4):313–316. https://doi.org/10.1007/s11046-006-0065-2

38. Rima H, Steve L, Ismail F (2012) Antimicrobial and probiotic properties of yeasts: from fundamental to novel applications. Front Microbiol 3:421. https://doi.org/10.3389/fmicb.2012.00421

39. Offei B, Vandecruys P, Graeve SD, Foulquie-Moreno MR, Thevelein JM (2019) Unique genetic basis of the distinct antibiotic potency of high acetic acid production in the probiotic yeast Saccharomyces cerevisiae var. boulardii. Genome Res 29:1478–1494. http://www.genome.org/cgi/doi/10.1101/gr.243147.11...

40. Gut AM, Vasiljevic T, Yeager T, Donkor ON (2019) Characterization of yeasts isolated from traditional kefir grains for potential probiotic properties. J Funct Foods 58:56–66. https://doi.org/10.1016/j.jff.2019.04.046

41. Witkin JM, Tortella FC (1991) Modulators of N-methyl-D-aspartate protect against diazepam- or phenobarbital-resistant cocaine convulsions. Life Sci 48:L51–L56. https://doi.org/10.1016/0024-3205(91)90516-E

42. Fossom LH, Von Lubitz DKJE, Lin RCS, Skolnick P (1995) Neuroprotective actions of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid (ACPC): a partial agonist at strychnine-insensitive glycine sites. Neurol Res 17:265–269

43. Nahum-Levy R, Fossom LH, Skolnick P, Benveniste M (1999) Putative partial agonist 1-aminocyclopropanecarboxylic acid acts concurrently as a glycine-site agonist and a glutamate-site antagonist at N-methyl-D-aspartate receptors. Mol Pharmacol 56:1207–1218. https://doi.org/10.1124/mol.56.6.1207

44. Popik P, Holuj M, Nikiforuk A, Kos T, Skolnick P (2014) 1‑Aminocyclopropanecarboxylic acid (acpc) produces procognitive but not antipsychotic-like effects in rats. Psychopharmacology 232: 1025–1038. https://doi.org/10.1007/s00213-014-3738-4

45. Sakko M, Tjaderhane L, Sorsa T, Hietala P, Jarvinen A, Bowyer P et al (2012) 2-Hydroxyisocaproic acid (HICA): a new potential topical antibacterial agent. Int J Antimicrob Agents 39:539–540. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2012.02.006

46. Sakko M, Moore C, Novak-Frazer L, Rautemaa V, Sorsa T, Hietala P et al (2014) 2-hydroxyisocaproic acid is fungicidal for Candida and Aspergillus species. Mycoses 57:214–221. https://doi.org/10.1111/myc.12145

47. Wu C, Huang Y, Lai X, Lai R, Zhao W, Zhang M et al (2014) Study on quality components and sleep-promoting effect of GABA Maoyecha tea. J Funct Foods 7:180–190. https://doi.org/10.1016/j.jff.2014.02.013

48. Masuda K, Guo XF, Uryu N, Hagiwara T, Watabe S (2008) Isolation of marine yeasts collected from the Pacific Ocean showing a high production of γ-aminobutyric acid. Biosci Biotechnol Biochem 72:3265–3272. https://doi.org/10.1271/bbb.80544

49. Song NE, Baik SH (2014) Identification and characterization of high GABA and low biogenic amine producing indigenous yeasts isolated from Korean traditional fermented Bokbunja (Rubus coreanus Miquel) wine. J Biotechnol 185:S83. https://doi.org/10.1016/j.jbiotec.2014.07.285

50. Zhang Q, Sun Q, Tan X, Zhang S, Zeng L, Tang J et al (2020) Characterization of γ-aminobutyric acid (GABA)-producing Saccharomyces cerevisiae and coculture with Lactobacillus plantarum for mulberry beverage brewing. J Biosci Bioeng 129:447–453. https://doi.org/10.1016/j.jbiosc.2019.10.001

51. Nascimento Fraga L, Karoline de Souza Oliveira A, Pinheiro Aragao B, Alves de Souza D, Willian Propheta Dos Santos E, Alves Melo J et al (2021) Mass spectrometry characterization, antioxidant activity, and cytotoxicity of the peel and pulp extracts of Pitomba. Food Chem 340:127929. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2020.127929

52. Ueda Y, Tsubuku T, Miyajima R (1994) Composition of sulfurcontaining components in onion and their flavor characters. Biosci Biotechnol Biochem 58:108–110. https://doi.org/10.1271/bbb.58.108

53. Xiaogen Y, Elisabetta L, Harry R, Alexander TP, Stephan H, Xinping L, Xun F (2013) Flavour modifying compounds. WO/2013/010991 http://www.freepatentsonline.com/WO2013010991.html

54. Li Y, Bionda N, Yongye A, Geer P, Stawikowski M, Cudic P et al (2013) Dissociation of antimicrobial and hemolytic activities of gramicidin S through N-methylation modification. Chem Med Chem 8:1865–1872. https://doi.org/10.1002/cmdc.201300232

55. Valerio F, Lavermicocca P, Pascale M, Visconti A (2004) Production of phenyllactic acid by lactic acid bacteria: an approach to the selection of strains contributing to food quality and preservation. FEMS Microbiol Lett 233:289–295. https://doi.org/10.1111/j.1574-6968.2004.tb09494.x

56. Kluczyk A, Popek T, Kiyota T, de Macedo P, Stefanowicz P, Lazar C et al (2002) Drug evolution: p-aminobenzoic acid as a building block. Curr Med Chem (CMC) 9:1871–1892. https://doi.org/10.2174/0929867023368872

57. Casadey R, Challier C, Altamirano M, Spesia MB, Criado S (2020) Antioxidant and antimicrobial properties of tyrosol and derivativecompounds in the presence of vitamin b2. Assays of synergistic antioxidant effect with commercial food additives. Food Chem 335(8):127576. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2020.127576

58. Boronat A, Mateus J, Soldevila-Domenech N, Guerra M, Rodriguez- Morato J, Varon C, Munoz D, Barbosa F, Morales JC, Gaedigk A, Langohr K, Covas M-I, Perez-Mana C, Fito M, Tyndale RF, de la Torre R (2019) Cardiovascular benefits of tyrosol and its endogenous conversion into hydroxytyrosol in humans. A randomized, controlled trial. Free Radical Bio Med 143:471–481. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2019.08.03...

59. Dieuleveux V, Van Der Pyl D, Chataud J, Gueguen M (1998) Purification and characterization of anti-listeria compounds produced by Geotrichum candidum. Appl Environ Microbiol 64:800–803. https://doi.org/10.1128/AEM.64.2.800-803.1998

60. Dao Y, Zhang K, Lu X, Lu Z, Liu C, Liu M et al (2019) The role of glucose and 2-oxoglutarate/malate translocator (OMT1) in the production of phenyllactic acid and p hydroxyphenyllactic acid, two food-borne pathogen inhibitors. J Agric Food Chem 67:5820–5826. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.9b01444

61. Wang JP, Yoo JS, Lee JH, Jang HD, Kim HJ, Shin SO et al (2009) Effects of phenyllactic acid on growth performance, nutrient digestibility, microbial shedding, and blood profile in pigs. J Anim Sci 87:3235–3243. https://doi.org/10.2527/jas.2008-1555

62. Svanstrom A, Boveri S, Bostrom E, Melin P (2013) The lactic acid bacteria metabolite phenyllactic acid inhibits both radial growth and sporulation of filamentous fungi. BMC Res Notes 6(1):1–9. https://doi.org/10.1186/1756-0500-6-464

63. Prema P, Smila D, Palavesam A, Immanuel G (2010) Production and characterization of an antifungal compound (3-phenyllactic acid) produced by Lactobacillus plantarum strain. Food Bioprocess Technol 3:379–386. https://doi.org/10.1007/s11947-008-0127‑1

64. Yu S, Jiang H, Jiang B, Mu W (2012) Characterization of D-lactate dehydrogenase producing D-3-phenyllactic acid from Pediococcus pentosaceus. Biosci Biotechnol Biochem 76:853–855. https://doi.org/10.1271/bbb.110955

65. Kawamura T, Okubo T, Sato K, Fujita S, Goto K, Hamaoka T et al (2012) Glycerophosphocholine enhances growth hormone secretion and fat oxidation in young adults. Nutrition 28(11-12): 1122-1126. https://doi.org/10.1016/j.nut.2012.02.011

66. Narukawa M, Kamiyoshihara A, Izu H, Fujii T, Misaka T (2020) Efficacy of long-term feeding of α-glycerophosphocholine for aging-related phenomena in old mice. Gerontology 66(3):1–11. https://doi.org/10.1159/000504962

67. Bansal T, Alaniz RC, Wood TK, Jayaraman A (2010) The bacterial signal indole increases epithelial-cell tight-junction resistance and attenuates indicators of inflammation. P Natl Acad of Sci US 107(1):228–233. https://doi.org/10.1073/pnas.0906112107

68. Martin AM, Young RL, Leong L, Rogers GB, Spencer NJ, Jessup CF, Keating DJ (2017) The diverse metabolic roles of peripheral serotonin. Endocrinology 158:1049–1063. https://doi.org/10.1210/en.2016-1839

69. Surjana D, Damian DL (2011) Nicotinamide in dermatology and photoprotection. Skinmed 9(6):360–365. PMID: 22256624

70. Joseph A, Bernardes CES, da Piedade MEM (2012) Heat capacity and thermodynamics of solid and liquid pyridine-3-carboxylic acid (nicotinic acid) over the temperature range 296 K to 531 K. J Chem Thermodyn 55:23–28. https://doi.org/10.1016/j.jct.2012.06.010

71. Xie Z, Cao N, Wang C (2021) A review on β-carboline alkaloids and their distribution in foodstuffs: a class of potential functional components or not? Food Chem 348:129067. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2021.129067

72. Gallardo-Fernandez M, Valls-Fonayet J, Valero E, Hornedo- Ortega R, Richard T, Troncoso AM, Garcia-Parrilla MC (2022) Isotopic labelling-based analysis elucidates biosynthesis pathways in Saccharomyces cerevisiae for melatonin, serotonin and hydroxytyrosol formation. Food Chem 374:131742. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2021.131742

73. Liu S, Bai M, Zhou J, Jin Z, Xu Y, Yang Q, Zhou J, Zhang S, Mao J (2022) Analysis of genes from Saccharomyces cerevisiae HJ01 participating in aromatic alcohols biosynthesis during huangjiu fermentation. LWT-Food Sci Technol 154:112705. https://doi.org/10.1016/j.lwt.2021.112705

74. Chrzanowski G (2020) Saccharomyces cerevisiae-an interesting producer of bioactive plant polyphenolic metabolites. Int J Mol Sci 21: 7343. https://doi.org/10.3390/ijms21197343

75. Fernandez M, Zuniga M (2006) Amino acid catabolic pathways of lactic acid bacteria. Crit Rev Mcrobip 32(3):155. https://doi.org/10.1080/10408410600880643

76. Park B, Hwang H, Chang JY, Hong SW, Lee SH, Jung MY, Sohn SO, Park HW, Lee JH (2017) Identification of 2-hydroxyisocaproic acid production in lactic acid bacteria and evaluation of microbial dynamics during kimchi ripening. Sci Rep 7:10904. https://doi.org/10.1038/s41598-017-10948-0

77. Loh LX, Ng DHJ, Toh M, Lu Y, Liu SQ (2021) Targeted and nontargeted metabolomics of amino acids and bioactive metabolites in probiotic-fermented unhopped beers using liquid chromatography high-resolution mass spectrometry. J Agr Food Chem 69:14024–14036. https://doi.org/10.1021/acs.jafc.1c03992

78. Magnusson J (2003) Antifungal activity of lactic acid bacteria. Acta Universitatis Agriculturae Sueciae Agraria

79. Li X, Ning Y, Liu D, Yan A, Wang Z, Wang S, Miao M, Zhu H, Jia Y (2015) Metabolic mechanism of phenyllactic acid naturally occurring in chinese pickles. Food Chem 186:265–270. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2015.01.145

80. Schmidt M, Lynch KM, Zannini E, Arendt EK (2017) Fundamental study on the improvement of the antifungal activity of lactobacillus reuteri r29 through increased production of phenyllactic acid and reuterin. Food Control 88:139–148. https://doi.org/10.1016/j.foodcont.2017.11.041

81. Zheng Z, Ma C, Gao C, Li F, Qin J, Zhang H et al (2011) Efficient conversion of phenylpyruvic acid to phenyllactic acid by using whole cells of bacillus coagulans sdm. PLoS ONE 6(4):e19030. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0019030

82. Liu F, Wang F, Du L, Zhao T, Doyle MP, Wang D et al (2017) Antibacterial and antibiofilm activity of phenyllactic acid against enterobacter cloacae. Food Control 84:442–448. https://doi.org/10.1016/j.foodcont.2017.09.004

Примечание издателя: Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юридических претензий к опубликованным данным и принадлежности к учреждениям и организациям.