КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
Лечение антибиотик-ассоциированной диареи после терапии микоплазменной пневмонии у коморбидного пациента
Пациент, 77 лет
Информация только для медицинских и фармацевтических работников
ПМ-RX-2025-02-033
Актуальность проблемы
- В настоящее время возбудителями внебольничной пневмонии в 20–30% случаев являются атипичные возбудители, среди которых ведущее значение имеет Mycoplasma pneumoniae1.
- В связи с быстрым и существенным ростом устойчивости к макролидам их назначение в первой линии лечения внебольничной пневмонии не рекомендовано. Применяется ступенчатая терапия: на старте лечения назначается амоксициллин + клавулановая кислота, на втором этапе при недостаточной эффективности данной схемы, подтверждении инфекции M. pneumoniae добавляется макролид (например, азитромицин)1.
- Азитромицин относится к антибиотикам, которые часто вызывают антибиотик-ассоциированную диарею (ААД)2.
- Амоксициллин в сочетании с ингибитором бета-лактамаз относится к антибиотикам со средней способностью вызывать ААД3.
- ААД развивается у 5–30% пациентов после начала лечения антибиотиками и до 2 месяцев после его окончания4.
- Российское респираторное общество, Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии. Внебольничная пневмония у взрослых. Клинические рекомендации. 2024.
- Bulik N.B., Farcaș A., Bucșa C., Iaru I., Oniga O. Safety of Antibiotics in Hospitalized Children in Romania: A Prospective Observational Study. Pharmaceuticals (Basel). 2022;15(6):713.
- Huang H., Li L., Wu M., Liu Z., Zhao Y., Peng J., Ren X., Chen S. Antibiotics and antibiotic-associated diarrhea: a real-world disproportionality study of the FDA adverse event reporting system from 2004 to 2022. BMC PharmacolToxicol. 2023 Dec 4;24(1):73.
- Bouhnik Y. В: Rambaud J.C., Buts J.P., Corthier G., Flourie B. eds. Gut Microflora Digestive Physiology And Pathology. Paris: John Libbey Eurotext 2006:181-97.
Пациент, 77 лет
- Обратился с жалобами на дискомфорт в животе и водянистую диарею с частыми позывами к дефекации.
- Стул до 7–8 раз в сутки.
- Между дефекациями редкие болезненные тенезмы.
Анамнез заболевания
- 15 дней назад стартовала терапия внебольничной пневмонии, лечение проводилось амбулаторно.
- Эмпирически получал перорально амоксициллин + клавулановая кислота 875 мг + 125 мг 2 раза в сутки, ингибитор протонной помпы (ИПП) в течение 10 дней.
- После курса эмпирической терапии сохранялись кашель и субфебрилитет.
- Был получен результат исследования ПЦР: ДНК Mycoplasma pneumoniae в мокроте — положительно. К терапии был добавлен азитромицин 500 мг в сутки внутрь в течение 3 дней.
- После модификации лечения температура тела нормализовалась, кашель значительно уменьшился. Однако после окончания курса лечения появились жалобы на водянистую диарею.
- Awadelkarim A.M., Idris I., Abdelhai M. et al. Daptomycin-Associated Diarrhea: A Case Report and Review of the Literature. Cureus. 2022;14(6):e26135.
Анамнез жизни
Сопутствующая патология:
- Цереброваскулярная болезнь с умеренными когнитивными нарушениями в фазе субкомпенсации.
- Ишемическая болезнь сердца более 10 лет, перорально принимает Беталок, фуросемид и спиронолактон.
- Awadelkarim A.M., Idris I., Abdelhai M. et al. Daptomycin-Associated Diarrhea: A Case Report and Review of the Literature. Cureus. 2022;14(6):e26135.
Амоксициллин + клавулановая кислота, азитромицин и ААД: «оборотная сторона медали»
Комбинация препаратов амоксициллин/клавуланат обеспечивает более широкий спектр действия за счет сочетания пенициллина, эффективного против грамположительных и грамотрицательных бактерий, с клавулановой кислотой, которая противодействует штаммам, вырабатывающим β-лактамазу1. Однако частота возникновения ААД при приеме амоксициллина + клавулановой кислоты выше, чем при приеме только амоксициллина2.
Азитромицин — антибиотик группы макролидов, противомикробный препарат широкого спектра действия, один из наиболее часто назначаемых противомикробных препаратов. По химической структуре представляет собой производное эритромицина с активностью против широкого спектра не только грамположительных, но и грамотрицательных батерий3. Применение азитромицина, как и других макролидов, может сопровождаться развитием антибиотик-ассоциированной диареи. Также класс-специфическим эффектом макролидов является активация мотилиновых рецепторов кишечника и стимуляция его моторики3.
- Evans J., Hanoodi M., Wittler M. Amoxicillin Clavulanate. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; August 11, 2024.
- Huang H., Li L., Wu M., Liu Z., Zhao Y., Peng J., Ren X., Chen S. Antibiotics and antibiotic-associated diarrhea: a real-world disproportionality study of the FDA adverse event reporting system from 2004 to 2022. BMC Pharmacol Toxicol. 2023 Dec 04;24(1):73.
- Sandman Z., Iqbal O.A. Azithromycin. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; November 9, 2024.
ПМ-RX-2025-02-033
Какие факторы риска ААД имеются у рассматриваемого пациента?
Правильные ответы:
- Средний возраст пациентов, у которых развивается ААД в результате приема антибактериальных препаратов, в целом выше, чем возраст пациентов без ААД1.
- Риск развития ААД достоверно возрастает при приеме антибиотиков в комбинациях1.
- Вероятность развития ААД выше у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, сердечной недостаточностью и деменцией1.
- Исследования показали, что применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) является независимым фактором риска ААД1.
- Takedani Y., Nakamura T., Fukiwake N., Imada T., Mashino J., Morimoto T. Clinical characteristics and factors related to antibiotic-associated diarrhea in elderly patients with pneumonia: a retrospective cohort study. BMC Geriatr. 2021;21(1):317.
ПМ-RX-2025-02-033
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) как фактор риска ААД
- ИПП — широко назначаемые препараты для лечения желудочно-кишечных заболеваний, таких как диспепсия, язвенная болезнь, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, функциональная диспепсия, гастрит и т. д.1,2
- Однако недавние исследования показали, что ИПП связаны с повышенным риском некоторых побочных реакций, включая ААД, остеопоротические переломы, внебольничную пневмонию, дефицит витамина B12 и т. д.2
- Takedani Y., Nakamura T., Fukiwake N., Imada T., Mashino J., Morimoto T. Clinical characteristics and factors related to antibiotic-associated diarrhea in elderly patients with pneumonia: a retrospective cohort study. BMC Geriatr. 2021;21(1):317.
- Lv. Xiaoqun, Zhang Jun, Jiang Miao et al. Clostridium difficile-associated diarrhea following the therapy with antibiotic and proton pump inhibitors in a 77-year-old man with several comorbidities. Medicine 98(13):p e15004.
Обследование. Физикальный осмотр
- Живот минимально вздут, минимальный дискомфорт при пальпации.
- Температура тела 36,7 °C.
- Была заподозрена ААД.
- Направлен на лабораторно-инструментальное обследование.
Клинический анализ кала
| Показатель | Значение | Интерпретация |
|---|---|---|
| Цвет | Коричневый | Норма |
| Запах | Специфический | Отклонение |
| Форма, консистенция | Неоформленный | Отклонение |
| Дрожжевые клетки | Не обнаружены | Норма |
| Простейшие | Не обнаружены | Норма |
| Яйца гельминтов | Не обнаружены | Норма |
| Эритроциты | Не обнаружены | Норма |
| Лейкоциты | Не обнаружены | Норма |
| Эпителий цилиндрический | Не обнаружен | Норма |
| Слизь | В умеренном количестве | Отклонение |
| Остатки непереваренной пищи | Не обнаружены | Норма |
| Растительная клетчатка | Не обнаружена | Норма |
| Жирные кислоты | Не обнаружены | Норма |
| Йодофильная флора | Не обнаружена | Норма |
Исследование кала на возбудителей острых кишечных инфекций (ПЦР)
| Название теста | Результат | Интерпретация |
|---|---|---|
| ДНК Campylobacter spp. | Не обнаружено | Норма |
| РНК Astrovirus | Не обнаружено | Норма |
| РНК Norovirus G2 | Не обнаружено | Норма |
| РНК Rotavirus grA | Не обнаружено | Норма |
| ДНК Adenovirus | Не обнаружено | Норма |
| ДНК Salmonella spp. | Не обнаружено | Норма |
| ДНК Shigella spp. | Не обнаружено | Норма |
Диагностический экспресс-тест для качественного определения антигенов C. difficile: выявление антигена в иммуноферментном анализе (ИФА) на глутаматдегидрогеназу, выявление токсинов А и В методом иммунохроматографического анализа (ИХА) — отрицательно.
Специальное инструментальное обследование
С целью исключения структурной патологии пациенту была проведена рентгенография органов брюшной полости.
Рисунок 1. Рентгенография органов брюшной полости: картина неспецифических скоплений газа в толстом кишечнике
Адаптировано из источника: Takedani Y., Nakamura T., Fukiwake N., Imada T., Mashino J., Morimoto T. Clinical characteristics and factors related to antibiotic-associated diarrhea in elderly patients with pneumonia: a retrospective cohort study. BMC Geriatr. 2021;21(1):317.
ПМ-RX-2025-02-033
Каков наиболее вероятный генез интестинального синдрома у пациентки?
Правильный ответ:
ААД может протекать в нескольких клинико-морфологических формах:
- ААД без колита или простая диарея;
- геморрагический (эрозивный) колит;
- псевдомембранозный колит.
Клинические проявления у пациента соответствуют простой диарее, для которой характерна изолированная диарея без признаков колита.
- Лузина Е.В., Ларева Н.В. Ассоциированная с антибиотиками диарея в клинической практике. Терапевтический архив. 2013;85(2):85‑88.
ПМ-RX-2025-02-033
Простая ААД
- Риск развития простой диареи зависит от полученной дозы антибиотика.
- Характерен регресс симптоматики при отмене или уменьшении дозы антибактериального препарата.
- При лечении ААД — простой диареи используются пробиотики.
- Лузина Е.В., Ларева Н.В. Ассоциированная с антибиотиками диарея в клинической практике. Терапевтический архив. 2013;85(2):85‑88.
ПМ-RX-2025-02-033
Какой препарат предпочтителен для лечения простой ААД?
Правильный ответ:
Для лечения и профилактики ААД могут быть использованы пробиотики1. Результаты метаанализов свидетельствуют об общем снижении риска развития ААД во время лечения пробиотиками1. Для профилактики ААД и ее рецидива хорошо зарекомендовал себя препарат на основе Saccharomyces boulardii CNCM I-745 — его эффективность подтверждена в крупных исследованиях и более чем в 10 метаанализах2.
Препараты, угнетающие двигательную функцию кишечника (лоперамид), не следует применять, так как они могут привести к кишечной непроходимости, токсическому мегаколону1.
- Лузина Е.В., Ларева Н.В. Ассоциированная с антибиотиками диарея в клинической практике. Терапевтический архив. 2013;85(2):85‑88.
- McFarland L.V., Bernasconi Р. Saccharomyces boulardii: A review of an innovative biotherapeutic agent. Microbial Ecol Health Dis 1993; 6: 157-171.
ПМ-RX-2025-02-033
Какими эффектами обладает Saccharomyces boulardii CNCM I-745?
Правильные ответы:
Saccharomyces boulardii CNCM I-745:
- оказывает антимикробное действие;
- обладает антитоксинным действием в отношении бактериальных цито- и энтеротоксинов;
- повышает ферментативную функцию кишечника, восстанавливая целостность энтероцитов и их работу;
- компонент клеточной стенки Saccharomyces boulardii маннитол обеспечивает выведение из организма патогенных штаммов Escherichia coli и Salmonella typhimurium;
- обладает естественной устойчивостью к антибиотикам.
Инструкция по препарату П N011277 от 27.04.2010, ЛП-000622 от 21.09.2011, ЛП-002433 от 17.04.2014.
ПМ-RX-2025-02-033
S. boulardii CNCM I-745 нейтрализуют токсины патогенных микроорганизмов и предотвращают их проникновение в стенку кишечника
Sb CNCM I-745 нейтрализуют токсины путем синтеза белков, разрушающих их:
- Белок, синтезируемый Sb CNCM I-745, подавляет цАМФ-индуцированное увеличение продукции хлоридов, вызываемое токсином холеры и приводящее к увеличению экскреции воды.
- Секретируемая протеаза расщепляет токсины А и В C. difficile, а также соответствующие рецепторы.
- Протеинфосфатаза, которая дефосфорилирует липополисахарид E. coli, снижая интенсивность воспаления.
Sb CNCM I-745 предотвращают проникновение токсинов патогенных микроорганизмов (Shigella) в стенку кишечника, выступая в качестве барьера и сохраняя плотные контакты клеток: ингибируют фосфорилирование легкой цепи миозина (связанного с формированием плотных контактов), предотвращая повышение проницаемости стенки кишечника.
Sb CNCM I-745 могут связываться с клетками бактериальных штаммов (E. coli, S. Typhimurium), предотвращая их адгезию к клеткам кишечника, и увеличивать скорость выведения некоторых патогенных бактерий через пищеварительный тракт.
Sb CNCM I-745 могут напрямую подавлять рост бактерий (Yersinia enterocolitium).
https://www.saccharomycesboulardii.com/nauchnye-dokazatelstva/dokazannyj-mekhanizm-dejstviya//
S. boulardii CNCM I-745 вызывают повышение содержания короткоцепочных жирных кислот
Sb CNCM I-745 вызывают повышение содержания короткоцепочных жирных кислот (ацетата, бутирата, пропионата), которые играют роль в нормальном функционировании толстой кишки, включая всасывание жидкости. Исследования, оценивающие состав кала, показали, что во время дисбиоза, когда нарушен баланс кишечной микробиоты, после введения Sb CNCM I-745 ее нормальный состав и разнообразие быстро восстанавливаются, в то время как рост неблагоприятной микробиоты уменьшается. Благодаря комплексному механизму действия Saccharomyces boulardii CNCM I-745 создают благоприятные условия для роста нормальной микробиоты. Https://www.saccharomycesboulardii.com/nauchnye-dokazatelstva/dokazannyj-mekhanizm-dejstviya/
More MI, and Swidsinski, A. Saccharomyces boulardii CNCM I-745 supports regeneration of the intestinal microbiota after diarrheic dysbiosis–a review. Clinical and experimental gastroenterology. 2015; 8: 237.
S. boulardii CNCM I-745 увеличивают ферментативную активность кишечника и усиливают ответ организма на присутствие болезнетворных бактерий
Sb CNCM I-745 увеличивают ферментативную активность кишечника путем увеличения:
- лактазы, α-глюкозидазы и щелочной фосфатазы, которые участвуют в поддержании нормальной деятельности кишечника
- выработки полиаминов, веществ, участвующих в созревании энтероцитов
- дисахаридазы, которая улучшает усвоение глюкозы, что может противодействовать процессам нарушения всасывания глюкозы и развитию осмотической диареи при ротавирусной инфекции
- активного всасывания D-глюкозы, сопряженной с Na+, и экспрессии натрий-глюкозного котранспортера-1 (НГЛТ-1), которые участвуют в транспорте глюкозы внутрь клеток
Sb CNCM I-745 опосредованно увеличивают протеолиз малыхN-концевых пептидов путем выработки лейцинаминопептидазы, принадлежащей к семейству цинковых металлопротеаз, что противодействует замедлению процессов пищеварения
Иммунное действие — Sb CNCM I-745 обладают способностью усиливать ответ организма на присутствие болезнетворных бактерий путем стимуляции выработки секреторного IgA. Например, у мышей введение Sb CNCM I-745 повышает уровень циркулирующих антител IgA к токсину А C. difficile
https://www.saccharomycesboulardii.com/nauchnye-dokazatelstva/dokazannyj-mekhanizm-dejstviya/
Saccharomyces boulardii CNCM I-745 уменьшают синтез провоспалительных цитокинов
Sb CNCM I-745 воздействуют на слизистую оболочку кишечника, уменьшая синтез провоспалительных цитокинов.
Sb CNCM I-745 вырабатывают низкомолекулярный противовоспалительный фактор (Saccharomyces anti-inflammatory factor), который вместе с бутиратом приводит к подавлению активности митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) и NF-κB.
Это приводит к снижению выработки воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-8, ИФН-ϒ, ФНО-α и ИЛ-6.
https://www.saccharomycesboulardii.com/nauchnye-dokazatelstva/dokazannyj-mekhanizm-dejstviya/.
Методические рекомендации РГА и НСОИМ: Saccharomyces boulardii CNCM I-745 у взрослых
| Показания к применению ВЗРОСЛЫЕ | Штамм | Доза | Уровень доказательности |
|---|---|---|---|
| Профилактика инфекционной диареи | Saccharomyces boulardii CNCM I-745 (Энтерол®) | 1 капсула 2–4 раза в день не менее курса АБ | А1 |
| Профилактика ААД | Saccharomyces boulardii CNCM I-745 (Энтерол®) | 1 капсула 2–4 раза в день не менее курса АБ | А2* * наивысший среди пробиотиков |
| Профилактика C. difficile-ассоциированной болезни | Saccharomyces boulardii CNCM I-745 (Энтерол®) | 2 капсулы 2 раза в день, 28 дней | А2* * наивысший среди пробиотиков |
| Улучшение исходов эрадикации H. pylori | Saccharomyces boulardii CNCM I-745 (Энтерол®) | 1 капсула 2 раза в день, 14 дней | А2* * наивысший среди пробиотиков |
| Улучшение исходов эрадикации СИБР | Saccharomyces boulardii CNCM I-745 (Энтерол®) | 1 капсула 2 раза в день, 3 месяца, монотерапия | B2* * наивысший среди пробиотиков |
* Нет пробиотиков по данному показанию с уровнем доказательности выше.
- 1. Ивашкин В.Т., Горелов А.В., Абдулганиева Д.И., Алексеева О.П., Алексеенко С.А., Барановский А.Ю., Захарова И.Н., Зольникова О.Ю., Ивашкин К.В., Ивашкина Н.Ю., Корочанская Н.В., Маммаев С.Н., Николаева С.В., Полуэктова Е.А., Трухманов А.С., Усенко Д.В., Хлынов И.Б., Цуканов В.В., Шифрин О.С., Бережная И.В., Лапина Т.Л., Масленников Р.В., Сугян Н.Г., Ульянин А.И. Методические рекомендации Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по применению пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков, метабиотиков и обогащенных ими функциональных пищевых продуктов для лечения и профилактики заболеваний гастроэнтерологического профиля у взрослых и детей. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024. https:// doi.org/10.22416/1382-4376-2024-117-312
WGO: Saccharomyces boulardii CNCM I-745 для профилактики ААД у детей и взрослых с уровнем доказательности 1
| Показания к применению ВЗРОСЛЫЕ | Штамм | Доза | Уровень доказательности |
|---|---|---|---|
| Профилактика ААД у взрослых | Saccharomyces boulardii CNCM I-745 | 1 капсула, 2 раза в день | А1 |
| Профилактика ААД | Saccharomyces boulardii CNCM I-745 | 1–2 капсулы | А1 |
Федеральные клинические рекомендации: Saccharomyces boulardii CNCM I-745 (Энтерол®)
Энтерол® — уникальный1 небактериальный пробиотик и универсальное противодиарейное средство2
Обладает естественной устойчивостью
к антибиотикам2
Возможен одновременный прием
с пероральными антибиотиками2
Курс лечения соответствует курсу
применения антибиотика2
Не только исключает риск передачи
генов АБ-резистентности, но и
сокращает их количество3
- Энтерол®- единственный лекарственный препарат на основе Сахаромицет буларди согласно ГРЛС на дату 18.01.2024
- ИМП лекарственного препарата Энтерол® РУ ЛП-002433 от 10.10.2019, РУ ЛП-№(002853)-(РГ-RU) от 24.07.2023; РУ П N011277 от 29.09.2020
- Cifuentes SG, Prado MB, Fornasini M, Cohen H, Baldeón ME, Cárdenas PA. Добавка Saccharomyces boulardii CNCM I-745 изменяет фекальный резистом во время эрадикационной терапии Helicobacter pylori. Хеликобактер. 2022 апрель; 27 (2): e12870. doi: 10.1111/hel.12870. Epub 2022, 6 января. PMID: 34990038
ПМ-RX-2025-02-033
Уважаемый коллега, благодарим за прохождение клинического случая!
Оцените наш материал по 5-балльной шкале
ПМ-RX-2025-02-033